Gentherapeutische Interventionen durch adenoviralen Transfer apoptoseinduzierender Gene unter Kontrolle tumorspezifischer Promotoren

点击翻译按钮获取中文摘要

Eine Vielzahl an Untersuchungen stützen die Hypothese, daß die Entstehung maligner Erkrankungen durch die Aquirierung genetischer Alterationen im Erbgut einer Zelle bedingt sind, die unter anderem das Apoptoseverhalten der Tumorzellen verändern. Die Fähigkeit von Tumorzellen Zellstreß besser zu tolerieren, stellt eines der entscheidenden Probleme in Therapie maligner Erkrankungen dar. Systemische Ansätze sind dadurch zum Scheitern verurteilt. Die genetische Regulation des programmierten Zelltods sind ebenso wie die genetischen Veränderungen, die zum veränderten Apoptoseverhalten von Tumorzellen gut charakterisiert. Dies läßt für neue therapeutische Konzepte zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen zwei Forderungen sinnvoll erscheinen. Zum einen sollte eine therapeutische Intervention soweit distal im Apoptose-Signaltransduktionsweg wie möglich wirksam sein, um eventuelle genetische Alterationen zu umgehen. Zum anderen sollte die Therapie spezifisch für die Tumorzellen sein. Die Verwendung von replikationsunfähigen Adenoviren stellt eine effiziente und wirksame Methode zum Transfer von DNA in Zellen dar. In dem geplanten Projekt werden wir deshalb Adenoviren konstruieren, die die DNA der apoptoseinduzierenden Gene bak und bax transferieren. Um eine hohe Spezifität für Tumorzellen zu erreichen, werden wir die oben genannten Gene unter der Kontrolle eines tumorspezifischen Promoters exprimieren. Dabei wird für das kolorektale Karzinom der CEA Promotor und der Promotor für das MIA Gen in einen andenoviralen Vektor geklont. Diese Arbeit wird die Grundlage künftiger gentherapeutischer Konzepte an der Universität Regensburg darstellen.