強力なH_3-アゴニスト活性を持つ新規イミダゾールC-ヌクレオシドの設計と合成

ヒスタミンH_3アゴニストは、新しい気管支喘息の治療剤に、またアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療薬として期待されている。しかし、その創薬研究は、欧米で活発に行われているものの我が国では全く実施されていない現状にある。我々は、H_3リガンドの立体構造と作用発現の関係に着目し、新規イミダゾールCヌクレオシドを想定し、その生理作用を調べた。合成法として、PhSe基を活用した新規C-ヌクレオシドの合成法を開発することに成功し、4(5)-[5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imisdzoleの4異性体の合成を達成した。この新規合成法は、さらに、不飽和化合物5'-amino-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyimidazole C-nucleosideの4異性体の合成に拡張した。これらの化合物は、脳微小透析法によってin vivoでの薬理実験を行ったところ、(+)-4(5)[(2R,5R)-5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imidazole(イミフラミン)のみが顕著なH_3アゴニスト活性を示した。その作用は、既存のH_3アゴニスト、イメピップに相当する強力なもので、H_3アンタゴニスト、クロベンプロピットと完全に拮抗したことから、その作用発現はH_3レセプターを介したものであることを支持した。しかし、興味深いことにモルモットの腸管を用いるin vitro実験では、イミフラミンは微弱なH_3アゴニスト活性しか示さないことから、中枢と末梢組織で作用に差が見られることが明らかとなった。これらの成果はTetrahedron Lett.誌とJ.Org.Chem.誌に相次いで報告した。

ヒスタミンH_3アゴニストは、新しい気管支喘息の治療剤に、またアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療薬として期待されている。しかし、その創薬研究は、欧米で活発に行われているものの我が国では全く実施されていない現状にある。我々は、H_3リガンドの立体構造と作用発現の関係に着目し、新規イミダゾールCヌクレオシドを想定し、その生理作用を調べた。合成法として、PhSe基を活用した新規C-ヌクレオシドの合成法を開発することに成功し、4(5)-[5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imisdzoleの4異性体の合成を達成した。この新規合成法は、さらに、不飽和化合物5'-amino-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyimidazole C-nucleosideの4異性体の合成に拡張した。これらの化合物は、脳微小透析法によってin vivoでの薬理実験を行ったところ、(+)-4(5)[(2R,5R)-5-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl]imidazole(イミフラミン)のみが顕著なH_3アゴニスト活性を示した。その作用は、既存のH_3アゴニスト、イメピップに相当する強力なもので、H_3アンタゴニスト、クロベンプロピットと完全に拮抗したことから、その作用発現はH_3レセプターを介したものであることを支持した。しかし、興味深いことにモルモットの腸管を用いるin vitro実験では、イミフラミンは微弱なH_3アゴニスト活性しか示さないことから、中枢と末梢組織で作用に差が見られることが明らかとなった。これらの成果はTetrahedron Lett.誌とJ.Org.Chem.誌に相次いで報告した。