消化管における癌幹細胞特異的マーカーの包括的検討

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癌の組織には、正常の組織と同様に、自己再生能と子孫供給能を持つ癌幹細胞が存在する可能性が想定されている。既報の大腸癌幹細胞マーカーの多くは正常大腸組織の幹細胞にも発現しており、癌幹細胞に対する選択的治療は困難とされてきた。研究代表者らはDclk1がマウス腸腫瘍の腫瘍幹細胞に特異的なマーカーであることを見い出し、Dclk1がヒト大腸癌の治療標的になりうることを報告した。しかし、Dclk1単独で識別される癌細胞の集団は不均一で、この集団の中で癌幹細胞としての能力を有するものはごくわずかであることも明らかになった。そこで真の癌幹細胞をさらに絞り込むため、Dclk1を中心とする複数の癌幹細胞マーカーがともに陽性の細胞集団に着目した。今回の研究では、真の癌幹細胞とそれに特異的な因子をさらに絞り込むことを目的とし、Dclk1を含む複数の癌幹細胞マーカーが陽性の細胞に対する網羅的遺伝子発現プロファイリングを行った。まずDclk1-CreERT2、Lgr5-CreERT2マウスとEGFPレポーター・マウス、および腸腫瘍モデルマウス等を交配した。作成したマウスを用いて、正常腸管組織および腸腫瘍におけるDclk1陽性細胞と陰性細胞のソーティングを行い、マイクロアレイ法による網羅的遺伝子発現プロファイリングを行った。その結果、Tuft細胞のマーカーであるKrt18、Trpm5、prostaglandinやleucotriene代謝に関わるPtgs1 (Cox1)、Ltc4s、Alox5apなどがDclk1陽性細胞において高発現していることを見い出した。さらに、in vitroで腸腫瘍組織培養体を構築し、これに対して先述のマイクロアレイ法で同定した諸因子の阻害薬を投与すると、組織培養体の退縮を認めた。これらにより、癌幹細胞に特異的に発現している因子を標的とした大腸癌治療の可能性を示すことが出来た。