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二核肝細胞由来の大型小核が引き起こすクロモアナジェネシスを介した化学発がん

由双核肝细胞衍生的大微核引起的色素再生介导的化学致癌作用

基本信息

批准号：
22K12397
负责人：
石井雄二
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Institute of Health Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

食品汚染物質であるアセトアミドのラット肝発がんのキーイベントである大型小核の形成機序を明らかにするため，F344ラットにアセトアミドを3750 mg/kg体重の用量で単回投与後，1，2，4，6，12，24，48，72及び120時間後の肝臓を採取した．肝臓小核試験の結果，大型小核は投与後24時間から観察され，48時間で最大となったのに対し，通常の小核の出現頻度に変化は見られなかった．病理組織学的検索の結果，二核のうち一方が不整形を呈し小型化（主核の1/2以上）した二核肝細胞はAA投与4時間後から，さらに小型化した核（主核の1/4～1/2）をもつ二核肝細胞は投与12時間から認められ，24時間後でそれらの数は最大となった．48時間後には肝細胞のアポトーシス像が高頻度にみられ，これらの小型化した核を有する二核肝細胞は減少したが，大型小核を有する肝細胞の出現を認めた．免疫組織学的検索では，投与4時間後から核膜の修復に寄与するタンパクであるBAFの異常発現が見られ，12時間後には小型化した核において H3K9me3で示されるヘテロクロマチン領域の拡大，24時間後には小型化した核の一部でLamin A/C及びB1の欠損と同部位におけるBAFの発現が観察された．病理組織学的検査及び核の形態学的検査の結果から，AAが誘発する大型小核は二核化した肝細胞から一方の核の小型化を経て形成されることが示唆された．また，小型化した核では核ラミナの消失やBAFの集簇がみられたこと，投与早期では形態学的に正常な核にも核膜のBAFの異常発現がみられたことは，核膜異常が核の小型化及び大型小核の形成のイニシャルイベントであることを示唆するものと考えられた．

The mechanism of formation of large nuclei of food contaminants was investigated. F344 was used at a dose of 3750 mg/kg body weight after 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72 and 120 hours. The results of liver small nucleus test showed that the large small nucleus was observed after 24 hours, and the largest nucleus was observed after 48 hours. Pathological examination results show that the two nuclei are not shaped and miniaturized.(More than 1/2 of the main nucleus) After 4 hours of AA injection, the binuclear hepatocytes were miniaturized.(1/4~1/2 of the main nucleus) The number of binucleated hepatocytes decreased after 12 hours, and the maximum number after 24 hours. The number of binucleated hepatocytes decreased after 48 hours. Immunohistologic examination showed that BAF abnormal development was observed after 4 hours of nuclear membrane repair, 12 hours of nuclear miniaturization, H3K9 me3, and 24 hours of nuclear miniaturization, partial Lamin A/C and B1 damage. Pathological and morphological examination of the nucleus revealed that AA induced large nuclear binucleation and small nuclear miniaturization in hepatocytes. In addition, the miniaturization of nuclei and the disappearance of BAF clusters are related to the abnormal occurrence of BAF in normal nuclei and abnormal nuclear membranes in early morphogenesis.