Improvement of functionality by heterogeneity formation of the iPS-derived pancreatic beta cells

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近年、膵臓β細胞の脱分化による見かけ上の膵臓β細胞の容積減が2型糖尿病の成因であると報告された。本研究では、「組織の上皮細胞は一様に同じ細胞からなるわけではなく、異なる細胞集団の存在により（ヘテロ性）組織恒常性が維持される」という仮説を元に、ヒトiPS細胞の分化誘導系において検証することを目指している。本年度では、ヒト膵島のRNA sequencingのデータよりインスリン分泌を正に制御する因子、負に制御する因子、増殖に関与する因子について抽出しました。これらの遺伝子について、今後、ヒトiPS細胞由来分化細胞を用いて遺伝子強制発現の実験を進めていくことで検証する。そのため、DOX添加による遺伝子誘導可能な系を構築した。そこで、負の制御因子としてのドパミンシグナル関連のマスター転写因子の一つについて強制発現するプラスミドベクターを構築し、ヒトiPS細胞に導入、Tet-onにより誘導可能な細胞株を取得した。取得したヒトiPS細胞株を用いて、分化途中段階のDox添加による遺伝子発現誘導したところ、目的遺伝子の発現がDox添加により誘導されたことを確認した。今後、今回取得したヒトiPS細胞株を用いて、ヘテロ性に関与する候補遺伝子の強制発現系を用いて、膵島の機能維持における影響の評価へ進めることが可能であると判断した。まずは、ドパミンシグナルのマスター遺伝子の発現によりヘテロ性の検証を行う。さらに、ヘテロ性に関与する他の候補遺伝子についても順次評価していく予定である。