栄養応答型の新規脱分化現象に基づく腸管適応成長と分化可塑性の新機軸

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本研究では、申請者が見出した栄養環境に応答した腸内分泌細胞の脱分化現象について、（１）そのメカニズムを明らかにすること、（２）栄養摂取に伴って起こる腸管サイズの増大に脱分化が寄与するか明らかにすること、（３）他の細胞運命転換現象とメカニズムを比較することで、脱分化に共通の原理と、栄養応答型の脱分化に特有の原理を理解することを目的としている。今年度は、（１）について脱分化誘導に重要な栄養素を同定し、（２）について、遺伝学的に脱分化細胞を除去する実験系を確立した。（１）について、化学合成エサ（holidic medium）を用いて、特定の栄養素を欠いた際に脱分化誘導が阻害されるかを検証した。その結果、グルコースおよびアミノ酸を欠いた場合に脱分化頻度が減少した一方で、holidic medium中の脂質源であるコレステロールを欠いた場合には脱分化頻度は変化しなかった。グルコースとアミノ酸の両方を欠いた場合、脱分化はほぼ完全に抑制された。興味深いことに、飢餓状態からグルコースとアミノ酸を与えるだけで脱分化が誘導されたが、その頻度は全ての栄養素を与えた場合と比べると低かった。以上から、グルコースとアミノ酸が脱分化誘導に重要であること、他の未同定の栄養素も脱分化を促進することが明らかになった。（２）について、Gal4-UASシステムとQF-QUASシステムの２種類を組み合わせることで、腸内分泌細胞に由来する幹細胞、すなわち脱分化によって生じる腸管幹細胞を特異的に細胞死させるショウジョウバエ系統を確立した。脱分化由来の幹細胞をGFPでラベルすることで、細胞死を効率的に誘導できていることを確認した。重要なことに、細胞死誘導により、栄養摂取に応じた幹細胞数の増加と、それに続く腸管のサイズ増大が有意に抑制された。以上から、栄養応答型の脱分化が腸管の適応成長に重要であることが明らかになった。