アストロサイトによるGABA放出がてんかん脳での異常神経新生に与える影響の解明

阐明星形胶质细胞释放 GABA 对癫痫脑异常神经发生的影响

• 批准号: 22KJ0964
• 负责人: 木下 慎一
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0964/
• 关键词: アストロサイト; てんかん; 海馬; 神経興奮性

てんかんは世界で5000万人以上の患者が存在する慢性神経疾患であるが、約3割の患者が既存の抗てんかん発作薬でてんかん発作のコントロールが出来ていない。近年、脳内恒常性を維持する細胞であるアストロサイトが神経細胞に代わる新たな治療標的として注目を浴びてきている。しかし、てんかん海馬アストロサイト特異的に発現が変化する遺伝子の探索は未だほとんど行われていない。そこで、私はてんかん海馬アストロサイト特異的な遺伝子発現解析とその発現変化がてんかんの発症に与える影響を検証した。本研究では、アデノ随伴ウイルス (AAV)によるアストロサイトへの遺伝子導入とリボソームに結合した翻訳中のmRNAを回収できるTRAP法を組み合わせることで、てんかん海馬におけるアストロサイトの遺伝子発現変化を検証した。神経細胞や他のグリア細胞ではなくアストロサイトで高発現しているという観点から発現変動解析を行い、てんかん海馬のアストロサイトで特異的に発現が増加する遺伝子 (Insulin-like growth factor 2, Igfbp2)を発見した。次に、アストロサイトで発現が増加するIgfbp2がてんかんの発症に関与する可能性について、てんかんモデルマウスを用いた脳波記録により検証した。AAVによる遺伝子導入とCRISPR/Cas9システムを組み合わせることで、海馬アストロサイトにおいてIgfbp2をノックアウトしたてんかんモデルマウスを作製した。このてんかんモデルマウスの海馬歯状回から脳波記録を行った結果、アストロサイトのIgfbp2ノックアウトにより1回当たりのてんかん発作持続時間と、累積のてんかん発作発生時間が減少した。以上の結果から、てんかん海馬アストロサイトにおいて発現が増加するIgfbp2がてんかんの発症に寄与する可能性が示された。

て ん か ん は world で が existed more than 50 million people の patients す る chronic god 経 disease で あ る が, 3 patients with cut の が existing の resistance て ん か ん 発 as 薬 で て ん か ん 発 as の コ ン ト ロ ー ル が out て い な い. In recent years, 脳 constancy を maintain す る cells で あ る ア ス ト ロ サ イ ト が god 経 cells に generation わ る new た な therapeutic target と し て attention を bath び て き て い る. し か し, て ん か ん hippocampal ア ス ト ロ サ イ ト specific に 発 が now - the す る posthumous son 伝 の explore は not だ ほ と ん ど line わ れ て い な い. そ こ で, private は て ん か ん hippocampal ア ス ト ロ サ イ ト な of specific 伝 son 発 now parse と そ の 発 now - the が て ん か ん の に 発 disease with え る influence を 検 card し た. This study で は, ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス (AAV) に よ る ア ス ト ロ サ イ ト へ の posthumous son 伝 import と リ ボ ソ ー ム に combining し た in turn 訳 の mRNA を back 収 で き る TRAP method を group み close わ せ る こ と で, て ん か ん hippocampal に お け る ア ス ト ロ サ イ ト の heritage 伝 発 son now - the を 検 card し た. God 経 cells や の グ リ ア cells で は な く ア ス ト ロ サ イ ト で high 発 now し て い る と い う 観 point か ら 発 now - dynamic analytic を い, て ん か ん hippocampal の ア ス ト ロ サ イ ト で specific に 発 now が raised す る heritage 伝 child (Insulin - like growth factor 2, Igfbp2)を published by た. に, ア ス ト ロ サ イ ト で 発 now が raised す る Igfbp2 が て ん か ん の 発 disease に masato and す る possibility に つ い て, て ん か ん モ デ ル マ ウ ス を with い た 脳 wave record に よ り 検 card し た. Traces of AAV に よ る 伝 son import と CRISPR/Cas9 シ ス テ ム を group み close わ せ る こ と で, haima ア ス ト ロ サ イ ト に お い て Igfbp2 を ノ ッ ク ア ウ ト し た て ん か ん モ デ ル マ ウ ス を cropping し た. こ の て ん か ん モ デ ル マ ウ ス の hippocampal 歯 shape back か ら 脳 wave record line を っ た results, ア ス ト ロ サ イ ト の Igfbp2 ノ ッ ク ア ウ ト に よ り 1 back when た り の て ん か ん 発 と 続 time and cumulative の て ん か ん 発 grown as 発 time が し た. の above results か ら, て ん か ん hippocampal ア ス ト ロ サ イ ト に お い て 発 now が raised す る Igfbp2 が て ん か ん の 発 disease に send す が る possibility in さ れ た.

项目成果

海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかんにおけるアストロサイトの寄与

星形胶质细胞在伴有海马硬化的内侧颞叶癫痫中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 木下慎一;池谷裕二;小山隆太
• 通讯作者: 小山隆太