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アストロサイトによるGABA放出がてんかん脳での異常神経新生に与える影響の解明

阐明星形胶质细胞释放 GABA 对癫痫脑异常神经发生的影响

基本信息

批准号：
22KJ0964
负责人：
木下慎一
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0964/
关键词：
アストロサイトてんかん海馬神経興奮性

项目摘要

てんかんは世界で5000万人以上の患者が存在する慢性神経疾患であるが、約3割の患者が既存の抗てんかん発作薬でてんかん発作のコントロールが出来ていない。近年、脳内恒常性を維持する細胞であるアストロサイトが神経細胞に代わる新たな治療標的として注目を浴びてきている。しかし、てんかん海馬アストロサイト特異的に発現が変化する遺伝子の探索は未だほとんど行われていない。そこで、私はてんかん海馬アストロサイト特異的な遺伝子発現解析とその発現変化がてんかんの発症に与える影響を検証した。本研究では、アデノ随伴ウイルス (AAV)によるアストロサイトへの遺伝子導入とリボソームに結合した翻訳中のmRNAを回収できるTRAP法を組み合わせることで、てんかん海馬におけるアストロサイトの遺伝子発現変化を検証した。神経細胞や他のグリア細胞ではなくアストロサイトで高発現しているという観点から発現変動解析を行い、てんかん海馬のアストロサイトで特異的に発現が増加する遺伝子 (Insulin-like growth factor 2, Igfbp2)を発見した。次に、アストロサイトで発現が増加するIgfbp2がてんかんの発症に関与する可能性について、てんかんモデルマウスを用いた脳波記録により検証した。AAVによる遺伝子導入とCRISPR/Cas9システムを組み合わせることで、海馬アストロサイトにおいてIgfbp2をノックアウトしたてんかんモデルマウスを作製した。このてんかんモデルマウスの海馬歯状回から脳波記録を行った結果、アストロサイトのIgfbp2ノックアウトにより1回当たりのてんかん発作持続時間と、累積のてんかん発作発生時間が減少した。以上の結果から、てんかん海馬アストロサイトにおいて発現が増加するIgfbp2がてんかんの発症に寄与する可能性が示された。

More than 50 million people worldwide suffer from chronic neurological disorders, about 3 percent of whom suffer from chronic neurological disorders. In recent years, the maintenance of homeostasis in cells has been a new target for treatment. The discovery of the hippocampus is unique, and the exploration of the hippocampus is not complete. Analysis of the development of specific genes and their effects on the development of diseases In this study, we demonstrated the gene expression in hippocampus by TRAP method in combination with mRNA expression in AAV. In neurons and other cells, high levels of expression were observed in the hippocampus and specific expression of Insulin-like growth factor 2 (Igfbp2) was observed. Next, the occurrence of the virus increases. Igfbp2 indicates the possibility of the occurrence of the virus. Igfbp2 indicates the occurrence of the virus. AAV is the first to introduce CRISPR/Cas9 into the system. As a result, the duration and cumulative duration of the hippocampal dentate gyrus were reduced. The above results show the possibility of increased occurrence of Igfbp2 in hippocampus.