Biosynthese und Metabolismus sowie funktionelle Bedeutung des endogenen NO-Synthase-Inhibitors "Asymmetrisches Dimethylarginin" (ADMA)

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Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) ist ein endogener, kompetitiver Inhibitor der NO-Synthase. ADMA wird u.a. in Endothelzellen gebildet und liegt bei Patienten mit Hypercholesterinämie und arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen in erhöhten Konzentrationen im Plasma vor. Die Ursache hierfür ist bislang ungeklärt, da die Biosynthese und der Metabolismus von ADMA sowie deren Beeinflussung durch Cholesterin nur unzureichend bekannt sind. Unsere Untersuchungen sollen dazu beitragen, die Regulation der ADMA-Neusynthese durch Protein-L-Arginin-N-Methyltransferasen, den Metabolismus von ADMA durch das Enzym Dimethylarginin-Diaminohydrolase (DDAH) sowie deren Beeinflussung durch LDL-Cholesterin in kultivierten humanen Endothelzellen aufzuklären. Hierzu sollen Bioassay-Experimente, Isotopen-Markierungsexperimente und Analysen der Enzymexpression auf mRNAEbene (mittels RT-PCR) und auf Proteinebene (mittels Western Blot) dienen. Ferner sollen unsere Untersuchungen klären, ob Änderungen der Bildung oder des Metabolismus von endogenem ADMA durch Hemmung der endothelialen NO-Synthase zu pro-atherogenen Veränderungen der Endothelzellfunktion (Zunahme des oxidativen Streß, Expression von Adhäsionsmolekülen, etc.) führen. Diese Experimente sollen die Mechanismen zu verstehen helfen, die der Identifikation von ADMA als Risikofaktor für endotheliale Dysfunktion und Arteriosklerose in klinischen Studien zugrundeliegen.