Interaktion zwischen Metabolismus und Transport von toxikologisch relevanten Substanzen in der gastrointestinalen Barriere

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Die Interaktion des Cytochrom P450-Systems mit Phase II-Enzym (Glutathion-S-Transferasen, UDP-Glucuronosyltransferasen und Sulfotransferasen) und ABC-Transportproteinen ist als mögliche biochemische Barriere gegenüber lebensmittel- und öko-toxikologisch relevanten Substanzen ein wichtiger Bestandteil der Mucosa des Darmes. In dem Projekt konnte bisher in vitro gezeigt werden, dass die Resorption des polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffs (PAK) Benzo[a]pyren (B[a]P) durch das Zusammenspiel von CYP1A1/CYP1B1, Phase II Enzymen und ABC-Transportproteinen beeinflusst wird. Hierbei wurden anhand von Experimenten in Caco-2-Zellkulturen das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in vitro als das verantwortliche Transportprotein für Sulfate und Glucuronide identifiziert. Ziel der geplanten weiteren Untersuchungen ist es daher, die in vitro identifizierten molekularen Mechanismen der Interaktion in vivo anhand von gut charakterisierten Ko-Mausmodellen (BCRP-KO-Maus) zu verifizieren. Zudem sollen die bisher nur in vitro nachgewiesenen potentiellen präventiven Effekte auf die Darmbarriere von Flavonoiden am Beispiel des Quercetin in vivo überprüft erden. Dabei sollen die Einflüsse von Quercetin auf die Toxikokinetik und auf die Genexpression beteiligter CYP-, Phase II-Enzyme und ABC-Transporter in die Studie integriert werden. Abgerundet wird das Projekt durch die Untersuchung der Auswirkungen der Interaktion zwischen Metabolismus und Transport auf die Toxizität von PAK, wobei ein besonderer Focus auf die Rolle der Glutathion-S-Transferasen gelegt werden soll.Die Ergebnisse dieses Projektes werden einen wesentlichen Beitrag zum verbesserten Verständnis des Schutzmechanismus vor toxischen und mutagenen Substanzen in der Darmwand leisten sowie seiner gezielten Beeinflussbarkeit zu präventiven Zwecken, wie die Verstärkung des Schutzes vor in der Nahrung vorkommenden carcinogenen Substanzen.