低酸素性腫瘍細胞の放射線損傷に対する修復阻害効果の増幅に関する研究

缺氧肿瘤细胞辐射损伤修复抑制效应放大研究

• 批准号: 60015091
• 负责人: 稲山 誠一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1985
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1985 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-60015091/
• 关键词: 低酸素性腫瘍細胞; 放射線増感効果; 電子親和度; 静電ポテンシャル; 放射線損傷; 修復阻害効果; ニトロイミダゾール類縁体; 最低非占軌道; 大腸菌B; r; 非ニトロ系イミダゾール

低酸素性腫瘍細胞損傷ならびに修復阻害物質の分子設計において化合物の親電子性と疎水性に注目し含ニトロ複素環化合物に止まらず各種の非ニトロ系化合物を候補対象とした。半経験的分子軌道法計算により算出された最低非占軌道(LUMO)からの電子親和度(EA)に基き、5-置換-2-メルカプトイミダゾール誘導体について分子設計した。その結果、1-メチル-2-メチルスルファニル-5-イミダゾリデンジメチルマロネ-ト(KIH-62、EA=-1.64eV)、1-メチル-2-メチルスルファニル-5-イミダゾリデンジメチルマロネート(KIH-63、EA=-0.01eV)、および1-メチル-2-メチルスルホニル-5-イミダゾリデンジメチルマロネート(KIH-64、EA=-0.92eV)の3つを候補対象に選んだ。さらに、その大量合成に適する効率的な合成法を開発し合成した。次にこれらの放射線損傷修復阻害候補物質を細胞しベルで検定のためチャイニーズハムスターV79のコロニー形成能を用いる放射線増感効果によって判定した。KIH-64は0.5mMで増感率(ER)=2.78を示し、ミソニダゾールよりもはるかに強い増感効果を示した。次に分子設計の新しい試みとして、2-アリリデン-シクロペンテン-1,3-ジオンの静電ポテンシャルを算定作図した。その結果、負電荷効果の分布と効果との間に正の相関を認めた。又2,4-ジニトロイミダゾール-1-エタノール(DNIE)の増幅(増感)機構を明らかにするため、その活性代謝産物をHPLCで分画し、FAB-MASSによりそのヒドロキシアミノ誘導体であることを確認した。またこれを化学合成し、大腸菌耐性株B/rを用いる増感効果を調べたところ、ER1mM=2.88を示しDNIE(ER1mM=1.68)より強い活性を示した。最後にDNIEのin vivo増感効果を検討し、単独照射群に較べ併用群の腫瘍倍加時間は1.7倍で、現在まで100日以上生存しているマウスの約30%で腫瘍消失を認めた。

Molecular design of compounds with electrophilicity and water-solubility to prevent cell damage and repair of low acidity tumor Semi-molecular orbital calculations are used to calculate the lowest unoccupied orbital (LUMO) and electron affinity (EA) for molecular design. 1-(KIH-62, EA=-1.64eV), 1--2--5- A synthesis method with high efficiency has been developed for mass synthesis. Next, the candidate substance for radiation damage repair is determined by the radiation sensitizing effect. KIH-64 has an ER =2.78 at 0.5mM, and a strong ER at 0.5mM. The second is molecular design, which is a new way to design 2-D, 3-D and electrostatic structures. The results of the negative charge distribution and the positive correlation between the negative charge distribution and the positive correlation between the negative charge distribution and the negative charge distribution are discussed. The 2,4-DNA-D-1-DNA-D (DNIE) mechanism was identified by HPLC analysis of all active metabolites, and FAB-MASS analysis of all active metabolites was confirmed. Chemical synthesis, E. coli resistant strain B/r, high sensitivity, high activity, ER1mM=2.88, DNIE(ER1mM=1.68) Finally, DNIE increased sensitivity in vivo, and the tumor time of single irradiation group was 1.7 times longer than that of combined irradiation group. Now, it survived for more than 100 days, and about 30% of tumors disappeared.

项目成果

稲山 誠一 他: 日本放射線医学会誌. (1986)

Seiichi Inayama 等人：日本放射学会杂志 (1986)。

S.Inayama etal: Life Sciences. 37-7. (1985)

S.Inayama 等人：生命科学。