Entwicklung von Modellen und Inhibitoren für Metallo-beta-Lactamasen pathogener Bakterien

病原菌金属-β-内酰胺酶模型和抑制剂的开发

• 批准号: 5206778
• 负责人: Professor Dr. Dirk Burdinski
• 金额: --
• 依托单位: Fakultät für Angewandte Naturwissenschaften
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Emmy Noether International Fellowships
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2001-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5206778?language=en
• 关键词: Entwicklung; von; Modellen; und; Inhibitoren

Seit einigen Jahren wird eine stark zunehmende Resistenzentwicklung pathogener Bakterien gegen die wichtigsten bislang wirksamen b-Lactam-Antibiotika beobachtet. Diese Resistenz ist die Folge der bakteriellen Produktion neuartiger Metall-b-Lactamasen. Das hier vorgestellte Projekt hat die systematische Entwicklung hochselektiver Inhibitoren für diese Hydrolyseenzyme zum Ziel, um die Resistenz der entsprechenden Bakterien zu überwinden. Um dies zu erreichen, werden die Koordinationseigenschaften des aktiven Metallions (Zink) mit einer neuartigen Disulfid-Austauschreaktion am Cystein des aktiven Zentrums vereinigt. Mit disulfidischen Seitenketten substituierte N-Alkylimidazole werden Inhibitoren der ersten Generation sein. Um die Reaktivität der potentiellen Inhibitoren zu überprüfen, sollen ein- und zweikernige Modellkomplexe dieser Enzymklasse dargestellt und charakterisiert werden. Die Untersuchung der Hydrolyseaktivität der Modellverbindungen hat die Aufklärung des Mechanismus dieser Reaktion im Modell und im Enzym zum Ziel. Zudem sollen die neu entwickelten Inhibitoren zunächst an den Modellsystemen und anschließend am Enzym auf ihr Inhibitorpotential hin überprüft werden.

近年来，耐药病原体的耐药率急剧上升，导致最严重的β-内酰胺类抗生素被发现。这种耐药是中性金属-b-内酰胺酶生产过程中的一个环节。Das davorgestellte Projekt hat die systematische Entwicklung hochselektiver Inhibitoren für diese Hydrolyseenzyme zum Ziel，um die Resistenz der entsprechenden Bakterien zu überwinden.因此，韦尔登将与一种中性的二硫化物-Austauschreaktion（二硫化物-Austauschreaktion）的半胱氨酸（Cystein）进行合作。N-烷基咪唑韦尔登二硫键取代物是第一代咪唑类抑制剂。在对潜在抑制剂的反应性进行研究时，需要一个复杂的、具有韦尔登特性的两种模型。模型结合物水解活性的研究揭示了模型和酶的反应机理。因此，我们需要建立新的抑制剂模型，并在酶的抑制剂中加入韦尔登。