Entwicklung von Modellen und Inhibitoren für Metallo-beta-Lactamasen pathogener Bakterien

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Seit einigen Jahren wird eine stark zunehmende Resistenzentwicklung pathogener Bakterien gegen die wichtigsten bislang wirksamen b-Lactam-Antibiotika beobachtet. Diese Resistenz ist die Folge der bakteriellen Produktion neuartiger Metall-b-Lactamasen. Das hier vorgestellte Projekt hat die systematische Entwicklung hochselektiver Inhibitoren für diese Hydrolyseenzyme zum Ziel, um die Resistenz der entsprechenden Bakterien zu überwinden. Um dies zu erreichen, werden die Koordinationseigenschaften des aktiven Metallions (Zink) mit einer neuartigen Disulfid-Austauschreaktion am Cystein des aktiven Zentrums vereinigt. Mit disulfidischen Seitenketten substituierte N-Alkylimidazole werden Inhibitoren der ersten Generation sein. Um die Reaktivität der potentiellen Inhibitoren zu überprüfen, sollen ein- und zweikernige Modellkomplexe dieser Enzymklasse dargestellt und charakterisiert werden. Die Untersuchung der Hydrolyseaktivität der Modellverbindungen hat die Aufklärung des Mechanismus dieser Reaktion im Modell und im Enzym zum Ziel. Zudem sollen die neu entwickelten Inhibitoren zunächst an den Modellsystemen und anschließend am Enzym auf ihr Inhibitorpotential hin überprüft werden.