耐性および癌遺伝子研究の進展に基づく制癌剤の開発研究

基于耐药和癌基因研究进展的抗癌药物研发

• 批准号: 01010019
• 负责人: 鈴木 日出夫
• 金额: $ 14.72万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01010019/
• 关键词: 多剤耐性; 耐性克服; 耐性機構; P糖タンパク; 癌遺伝子

多剤耐性の原因であるP糖タンパクを特異的に認識するマウス由来モノクローナル抗体MRK16を耐性癌の診断、治療などの臨床応用に用いるべく、遺伝子工学的手段によってマウスのV領域とヒトのC領域を持つキメラ抗体の作成を試み、MH162抗体を得た。MH162は、ヒトのeffector cellを用いた場合のADCCによる殺細胞効果がMRK16に比べて優れており、ヒトの多剤耐性癌に対する治療剤としても期待が持たれる。ヒトの多剤耐性遺伝子のプロモーター及びエンハンサー領域を単離することに成功した。ハムスター細胞由来のシスプラチン耐性細胞株は、グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)活性が著明に上昇しており、GSTーpiのmRNAレベルも数倍に上昇していた。多剤耐性を克服する薬剤として多くのdihy dropyridine系薬剤をスクリーニングし、カルシウム拮抗作用が小さく、P糖タンパクに親和性の高い薬剤を見いだした。これは経口投与でも有効であった。多剤耐性克服剤AHC-52はADMやVCRが効きにくいヒトの胃癌、結腸癌などの培養系においてVCRの効果を大幅に増強した。多剤耐性克服のみならず幅広い抗癌剤の活性を増強させる合成イソプレノイドNー1379は、特にブレオマイシン系抗癌剤に対して強い相乗作用を示した。ペプロマイシン(PEP)とNー1379を1時間作用させただけで、PEPによるDNA鎖切断活性は大きく増強しており、PEPとNー1379との併用によって、ADN耐性性L5178Y細胞を移植してマウスの生存日数を延長した。多剤耐性癌細胞に有効な新規抗癌剤FAD104は糖の2位にフッ素を持ったアンスラサイクリン抗生物質であるが、生体内で代謝を受けたFTーADMがさらに強力な抗腫瘍活性を有することが分かった。微生物の代謝産物をスクリーニングし、新規に、Resorthiomycin,OH-1049物質及びKO3599物質を見いだした。癌遺伝子の一種HrasでトランスホームしたNRK細胞の形態を正常に戻すものとしてアセトキシシクロヘキシミドを単離した。

The causes of multi-drug resistance include specific understanding of the origin of MRK16 antibody, diagnosis and treatment of resistant cancer, clinical use of MRK16 antibody, genetic engineering methods, V domain of MRK16 antibody, C domain of MRK16 antibody, and production of MRK162 antibody. MH-162 is an effective anti-tumor agent for ADCC and MRK-16 in the treatment of multiple cancer patients. The number of successful cases in which the virus is transmitted to the host and the host is transmitted to the host. The activity of GST in resistant cell lines increased significantly, and the mRNA level of GST increased several times. Multi-drug resistance and high affinity of dihydropyridine system drug resistance and anti-drug resistance were observed.これは経口投与でも有効であった。Multi-agent resistance overcomes the effect of ADM and VCR on gastric cancer, colon cancer, and culture systems. Multi-agent anti-cancer agent anti-tumor agent PEP and N-1379 increased DNA lock activity and increased survival time of transplanted ADN tolerant L5178Y cells. FAD104 is a novel anti-cancer agent for multi-drug resistant cancer cells. FAD104 is a novel anti-cancer agent for multi-drug resistant cancer cells. FAD 104 is a novel anti-cancer agent for multi-drug resistant cancer cells. Metabolite of microorganism: new regulation, Resorthiomycin,OH-1049 substance and KO-3599 substance The morphology of NRK cells, a kind of Hras, is normal and the morphology of NRK cells is normal.

项目成果

HIROSHI OGAWARA: "Acetoxycycloheximide and cycloheximide convert transformed morphology of ras-transformed cells to normal morphology." J.Antibiotics. 42. 1530-1533 (1989)

HIROSHI OGAWARA：“乙酰氧基放线菌酮和放线菌酮将 ras 转化细胞的转化形态转变为正常形态。”

KUNI-ICHI ASOH: "Potentiation of some anticancer agents by dipyridamole against drug-sensitive and drug-resistant cell lines." Jpn.J.Cancer Res.80. 475-481 (1989)

KUNI-ICHI ASOH：“双嘧达莫对某些抗癌药物对药物敏感和耐药细胞系的增强作用。”

HIROSHI OGAWARA: "Inhibition of tyrosine protein kinase activity by synthetic isoflavones and flavones." J.Antibiotics. 42. 340-343 (1989)

HIROSHI OGAWARA：“合成异黄酮和黄酮抑制酪氨酸蛋白激酶活性。”

ICHIRO NOGAE: "Analysis of structural features of dihydropyridine analogs needs to reverse multidrug-resistance and inhibit photoaffinity labeling of P-glycoprotein." Biochem.Pharmacol.38. 519-527 (1989)

ICHIRO NOGAE：“分析二氢吡啶类似物的结构特征需要逆转多药耐药性并抑制 P-糖蛋白的光亲和标记。”

TAKASHI TSURUO: "Inhibition of multidrug-resistant human tumor growth in athymic mice by anti-P-glycoprotein monoclonal antibodies." Jpn.J.Cancer Res.80. 627-631 (1989)

TAKASHI TSURUO：“通过抗 P-糖蛋白单克隆抗体抑制无胸腺小鼠中的多重耐药人类肿瘤生长。”