Klonierung und Analyse des beim X-chromosomalen Dystonie-Parkinson-Syndrom (XDP) mutierten Gens

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(Wortlaut des Antrags)Beim X-chromosomalen Dystonie-Parkinson-Syndrom handelt es sich um eine schwere, in der Regel im Erwachsenenalter einsetzende Bewegungsstörung, der vermutlich ein Defekt der Funktion der Basalganglien zugrunde liegt. Das bei dieser Erkrankung mutierte Gen haben wir einem Bereich von ca. 350 kb im proximalen Arm des X-Chromosoms (Xq13.1) zugeordnet, die Region in BACs, PACs und Cosmiden kloniert und in Zusammenarbeit mit dem Labor von Professor Lehrach/Berlin zu großen Teilen sequenziert. Bisher konnten wir über RT-PCR, anschließende Sequenzierung der cDNA und partielle genomische Sequenzierung eine Mutation in den Genen DXS6673E, p54nrb und CCG1 bei XDP unwahrscheinlich machen. Der genomischen Sequenz der kritischen Region konnten wir insgesamt 9 EST cluster zuordnen und zusätzlich mit Hilfe von Exon-Such-Programmen Hinweise auf 5 Gene erhalten. Genomische Struktur und Expressionsmuster aller Gene in der Region werden z.Zt. analysiert. Bei der Mutationssuche sind wir auf die genomische Sequenzanalyse bei Patienten angewiesen, da zumindest ein Teil der bisher gefundenen und analysierten Gene für zahlreiche, durch alternatives splicing generierte Transkripte kodiert. Wenn das XDP Gen identifiziert worden ist, werden zunächst Experimente zur in vitro Expression der humanen Sequenz durchgeführt werden, um Antikörper zu generieren und diese für immunologische Studien des XDP Gens einsetzen zu können.