Analyse von Funktion und Regulation des "TNF receptor associated factor" (TRAF) 1 in vivo

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Die Mitglieder der TNF-Rezeptor assoziierten Faktor (TRAF)-Familie besitzen ein charakteristisches C-terminales Strukturmodul, das eine Vielzahl verschiedener Protein-Protein-Interaktionen vermitteln kann. Unter anderem binden die TRAF-Moleküle an eine Reihe von Zytokin-Rezeptoren und sind so an der Regulation der durch Stimulation dieser Rezeptoren aktivierten Signalwege beteiligt. Insbesondere wird für TRAF2, 5 und 6 davon ausgegangen, daß sie an der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB und der c-jun amino-terminalen Kinase durch Mitglieder der TNF-Rezeptor- und der IL1-Rezeptor/Toll-Familie beteiligt sind. Die Funktion(en) von TRAF1, 3 und 4 sind jedoch weitestgehend unverstanden. Wir konnten kürzlich zeigen, daß das TRAF1-Gen durch NF-kB reguliert wird und gleichzeitig TRAF1 selbst an der Regulation der NF-kB-Aktivierung durch verschiedene Zytokine beteiligt ist. Hinzu kommt, daß TRAF1 während der Apoptose gespalten wird und dabei ein die TRAF-Domäne umfassendes Fragment entsteht. Dieses Fragment inhibiert aber im Gegensatz zum intakten Molekül die NF-kB-Aktivierung. Wir wollen nun die Regulation des Moleküls in vivo aufklären, sowie die Bedeutung der TRAF1-Spaltung für die Regulation der Balance zwischen der anti-apoptotisch wirkenden NF-kB-Aktivierung und der Induktion von Apoptose in vivo untersuchen. Hierzu soll eine knockin Mauslinie einer GFP-markierten, nichtspaltbaren TRAF1-Variante hergestellt und mit einer ebenfalls GFP-markierten "wildtyp"-TRAF1 knock-in Mauslinie vergleichend analysiert werden.