Das Glyoxalase-System von Onchocerca volvolus und dem Model-Nematoden Caenorhabditis elegans

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Das beantragte Vorhaben dient der weiteren Aufklärung von physiologischen Funktionen des Glyoxalase-System bei eukaryontischen Organismen. An transgenen Caenorhabditis elegans soll die Regulation der Expression der Glyoxalasen - auch unter der Einwirkung von kombinatorischen Stressfaktoren - auf Transkriptions- und Translationsebene untersucht werden. Nachweis und Analyse putativer Promoterbereiche sollen mit Mikroinjektion von Reporterkonstrukten in C.elegans durchgeführt werden. Durch "knock outs" sollen die Phänotypen der Mutanten bestimmt und durch ein "rescue" der C.elegans-Mutanten mit den homologen Parasitenenzymen soll gezeigt werden, ob die Glyoxalasen parasitischer und freilebender Nematoden grundsätzlich austauschbar sind. Das Glo-System ist für die Entgiftung von a-Oxoaldehyden verantwortlich und wäre damit essentiell für das Überleben der Parasiten im Wirtsorganismus. Basierend auf der 3D-Struktur sollen Enzyminhibitoren durch "docking" in das katalytische Zentrum eingefasst werden. Als Ansatz zur Entwicklung nematozider Wirkstoffe soll durch Strukturanpassung dieser Leitsubstanzen eine selektive Erhöhung der Inhibierung des Nematodenenzyms erreicht werden. Nachfolgend soll deren nematozide Wirkung im C.elegans-Bioassay bestätigt werden.