Detoxifikation bei parasitischen Nematoden: Bildung und Transport von Glutathion-Konjugaten

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Filarieninfektionen stellen auch heute noch aufgrund fehlender makrofilarizider Medikamente und Vakzine ein schwerwiegendes Gesundheitsproblem dar. Die Glutathion S-Transferasen (GST) nehmen eine zentrale Rolle im xenobiotischen Metabolismus parasitischer Nematoden ein. Durch gezielte, computergestützte Optimierung der von uns ermittelten Leitstrukturen von Onchocerca volvulus GST-Inhibitoren soll deren Wirkstätte erhöht und mit Hilfe eines Nematoden-Bioassays die letale Wirkung untersucht werden. Durch Superpositionierung der "target-sites" alles O. volvulus GST sollen weitere synergistisch wirkende Inhibitoren synthetisiert und deren Eignung als nematozide Leitsubstanz überprüft werden. Es soll untersucht werden, ob eine weitere O. volvulus GST (OvGST3) Effektormoleküle der Immunantwort des Wirtes neutralisieren bzw. modulierend in die lokale Immunantwort eingreifen kann. Auf Transkriptions- und Translationsebene soll der Regulation der Expression von Nematoden GST nachgegangen werden. Es ist beabsichtigt, die Bindung bekannter, aber auch unbekannter Transkriptionsfaktoren an die O. volvulus GST-Promotorregionen aufzuzeigen. Die Expressionsstudien werden auf transgene Caenorhabditis elegans erweitert. Vektorkonstrukte, bei denen das Reportergen GFP unter Kontrolle der Parasitenpromotoren liegt, sollen mikroinjiziert werden. Homologe GST-Gene sollen in C. elegans überexprimiert werden; auch "knock-out"-Mutanten mittels "RNA-interference" sollen hergestellt werden. Hier steht die Analyse der Stadien- und Gewebespezifität, aber auch die Induzierbarkeit der Promotoren durch kombinatorische Streßbedingungen im Vordergrund.