癌細胞より分泌される骨吸収促進因子(PTHrP)の作用機構

癌细胞分泌的骨吸收促进因子（PTHrP）的作用机制

• 批准号: 03670872
• 负责人: 堀内 登
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Ohu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03670872/
• 关键词: PTHrP; 骨吸収; 癌; カルシウム調節ホルモン; PTHrP阻害剤; 腎; 250HD_3ー24OHase

扁平上皮癌細胞が分泌する高Ca血症因子がParathyroid Hormoneーrelated Protein(PTHrP)であることが同定されたので、代表研究者はそれをいちはやく有機合成し、ラットのin vivo系でその生物活性を検索した。PTHrPはPTHと質的には同一作用を有し、PTHより10倍も高い活性のあることを見いだし、PTHrPが強力な骨吸収促進因子であることを証明した(Horiuchi,N.et al.,Science,238;1566,1987)。代表研究者らが開発したPTH阻害剤(Horiuchi,N.et al.,Science,220;1053,1983)及びそのAnaloguesを有機合成し、悪性腫瘍による高Ca血症の治療法の開発を志した。1.PTHrPはPTHよりも作用が強力であることに注目し、PTHrP系列の阻害剤がin vivoでより強い阻害効果を発揮すると推定し、この系列の阻害剤を用いて、ラットのin vivoのバイオアッセイ系で、その阻害効果を検討した。PTHrP(7ー34)amideという阻害剤はPTHrPの作用を従来のPTH阻害剤よりも低い濃度で有意に抑制することが示された。しかし更に高濃度ではこのAnalogueはAgonist作用、すなわち、PTHrPの作用を発現することも確認された(Horiuchi,N.et al.,Bone and Mineral,12,181ー188,1991)。今後、Agonist作用を持たない強力PTHrP阻害剤の開発を行っている。2.ビタミンD代謝に関連する腎ミトコンドリアの酵素である、25ーhydroxyvitamin D_3ー24ーhydroxylase(24ーOHase)はPTHrPにより抑制されることが知られている。今回我々は24ーOHaseのmRNAの相補的Oligonucleotideを合成し、腎の24ーOHase mRNA量の測定に成功した。また同時に24ーOHaseの活性も測定した。24ーOHaseのmRNA量及び活性はPTHrPの投与により抑制された。PTHrPは24ーOHaseの遺伝子の転写レベルで抑制することが新たに見いだされた(Akeno,N.et al.FEBS Lett.submitted)。

Squamous epithelial cancer cells secrete hypercaemia factor Parathyroid Hormone related Protein (PTHrP) であることが同定されたので, representative researchers はそれをいちはやくorganic synthesis し, ラットのin Vivo is a biologically active product. PTHrP has the same effect as PTH, and PTH has 10 times higher activity.だし、PTHrP がstrong bone resorption promoting factor であることをprovenした(Horiuchi, N.et al.,Science,238;1566,1987). Representative researcher Horiuchi Kaikai PTH inhibitor (Horiuchi, N.et al., Science, 220; 1053, 1983) and びそのAnaloguesをorganic synthesisし, による HyperCaemiaのtreatment methodの开発を志した. 1. PTHrP is a powerful and powerful product that can be used to prevent PTHrP series damage. Vivo's strong damage-blocking effect is estimated, and the series' damage-blocking effect is estimated, and the damage-blocking effect of the vivo series is used, and it is used in Vivo's のバイオアッセイ system is で, and its blocking effect is を検した. PTHrP (7ー34) amide is used to inhibit the action of PTHrP and is used to inhibit the action of PTHrP at low concentrations.しかしにHigh concentration ではこのAnalogueはAgonist action, すなわち, PTHrP のeffect を発行することもconfirmation された(Horiuchi,N.et al.,Bone and Mineral, 12, 181-188, 1991). From now on, Agonist's role will be to use strong PTHrP blocking force to prevent the attack. 2. Metabolic enzyme related to kidney function, 25-hydroxyvitamin D_3ー24ーhydroxylase(24ーOHase)はPTHrPによりInhibitionされることが知られている. This time I successfully synthesized the complementary oligonucleotide of 24-OHase mRNA and measured the amount of kidney 24-OHase mRNA. At the same time, the activity of 24-OHase was measured. The amount and activity of 24-OHase mRNA can be inhibited by administration of PTHrP. PTHrPは24ーOHaseの伝子の転WRITE レベルで inhibit することが新たに见いだされた(Akeno, N. et al. FEBS Lett. submitted).

项目成果

Horiuchi,N.: "A 7ー34 analog of the parathyroid hormoneーrelated protein has potent antagonist and partial agonist activity in vivo." Bone and Mineral. 12. 181-188 (1991)

Horiuchi, N.：“甲状旁腺激素相关蛋白的 7-34 类似物在体内具有有效的拮抗剂和部分激动剂活性。” Bone and Mineral 12. 181-188 (1991)

Akeno,N.: "Presence of inducible and constitutive 25ーhydroxyvitamin D_3ー24ーhydroxylases in rat kidney." FEBS Letters. (1992)

Akeno, N.：“大鼠肾脏中存在诱导型和组成型 25-羟基维生素 D_3-24-羟化酶。”(FEBS Letters)（1992 年）。