尿素サイクル酵素遺伝子発現に及ぼす脂質の効果

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我々はカルニチン欠乏jvsマウスの解析より、jvsマウスにおける高アンモニア血症の原因は肝臓のすべての尿素サイクル酵素遺伝子発現の低下によことを明らかにした。これらの遺伝子発現の低下はカルニチンの投与により正常化することから尿素サイクル酵素発現調節に脂質代謝が関与することが示唆された。そこで本研究ではラット初代培養肝細胞を用いて尿素サイクルの初発酵素であるカルバミルリン酸合成酵素(CPS)の発現に及ぼす種々の脂質の効果を調べたCPSはグルココルチコイドにより誘導され、インスリンにより抑制されることが知られているが、我々が用いいたラット初代培養肝細胞でもデキサメサゾンによりCPSmRNA量が著しく増加し、その増加はインスリン添加により抑制された。そこで各種脂肪酸(オレイン酸、バルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリル酸)をBSA存在下で添加すると、デキサメサゾンによるCPSmRNA増加が抑制された。抑制効果はオレイン酸がもっとも強かった。これら脂肪酸による抑制効果はカルニチン添加により解除された。また脂肪酸及びカルニチン単独添加でのCPS発現は無添加レベルとほぼ同程度であった。以上の結果は、カルニチンで代謝される細胞内蓄積脂質が、なんらかの機序によりグルココルチコイドホルモンによるCPS発現誘導過程に影響を与えていることが示唆された。