外因性誘導による高血圧トランスジェニックマウス系統の確立

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外因性誘導による高血圧トランスジェニック(Tg)マウスを作成するため、重金属負荷に対しプロモーター活性を増強することが知られているマウス・メタロチオネイン(MT)遺伝子プロモーター領域とマウスアンギオテンシノーゲン(AG)遺伝子構造領域を融合したMT/AG遺伝子を構築し、導入遺伝子とした。培養細胞にてMT/AG融合遺伝子が発現能力を有することを確認後、マウス受精卵への導入を行った。得られた44匹の産仔のうち、1匹がTgマウスと同定され、これより子孫を作出した。Tgマウスにおける導入遺伝子の発現は、肝臓を主に、脳、心臓で観察された。血漿中AG量は野生型マウスの約3倍であった。また、収縮期血圧の上昇は観察されなかった。一方、重金属負荷を行ったTgマウスにおいては、未負荷のTg個体と比較して血漿中のAG量およびアンギオテンシンI量の上昇が見られなかったにも関わらず、10-20mmHgの血圧上昇を呈した。この血圧上昇はアンギオテンシン変換酵素阻害薬であるカプトプリル投与により抑えられたため、レニン・アンギオテンシン(RA)系の活性化によるものと推察された。また、各臓器における導入遺伝子の発現を未負荷のTgマウスと比較すると、肝臓において僅かな増加にも関わらず、脳、心臓、小腸において顕著な発現増強が確認された。これらのことから、本Tgマウスにおける血圧上昇は循環中とは独立に存在する組織RA系の亢進が引き起こしている可能性が推察された。現在、本マウスと最近作成したAG遺伝子欠損マウスとの交配により、マウス個体内において内在性AGが欠損その代用としてMT/AG融合遺伝子が発現する新たなマウスを作出し、組織RA系と血圧との関係をより詳しい解析中である。