活性酸素消去機能を有する金属酵素の創製

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生体内の活性酸素は、正常時にはウィルスなどの外敵を殺す重要な生体防御機能を有するが、細胞機能が低下した疾患では活性酸素が広範囲に発生し細胞膜や生体成分を非特異的に攻撃する。疾患や病態の発生と進展に関与する活性酸素を速やかに消去するためには活性酸素の発生部位に抗酸化機能を有する物質を選択的に誘導することが重要となる。申請者は、ポルフィリン金属錯体が活性酸素種の中でも特に広範囲に生体障害を与えるスーパーオキシド(O^-_2)を特異的に捕捉・消去することを見いだした。この抗酸化機能を有する新しい酵素モデルを用い、活性酸素病態の軽減に有効な金属酵素の分子設計を行った。得られた研究結果は以下の通りである。(1)カチオン性基、アニオン性基を有し、中心金属にFe,Cu,Mnを導入した水溶性ポルフィリン錯体を合成した。このポルフィリン誘導体の酸化還元電位は-0.3V(O_2/O_2)、+0.9V(O^-_2/H_2O_2)の間に位置し、O2^-を効率的に一電子酸化還元することが示された。(2)合成されたポルフィリン錯体の活性酸素消去能をチトクロームC法により評価した。Fe,Mn錯体では高いO^-_2消去能を示したが、Cu錯体での活性は殆ど認められなかった。カチオン性ポルフィリン錯体でのO_2消去能は極めて高く、アニオン分子であるO2^-との相互作用が示唆された。酸化還元機構、反応速度(=4x10^71/Msec)についても明らかにした。(3)ポルフィリン錯体の活性酸素消去能は血漿タンパク質存在下でも維持され、生体内での安定性が示唆された。