Zytoskelettmodulation und zerebrale Ischämie: Effekte von Gelsolin und Cytochalasin D

细胞骨架调节和脑缺血：凝溶胶蛋白和细胞松弛素 D 的作用

• 批准号: 5264314
• 负责人: Professor Dr. Klaus Fink
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1999-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5264314?language=en
• 关键词: Zytoskelettmodulation; und; zerebrale; Isch; mie

Gesteigerter Ca2+-Einstrom durch aktivierte NMDA-Rezeptoren sowie spannungsabhängige Ca2+-Kanäle (VDCC) ist ein entscheidender Pathomechanismus nach zerebraler Ischämie. Der Aktivierungszustand dieser Kanäle wird durch dynamische Zytoskelettveränderungen modifiziert ("channel rundown"), die teilweise durch das Aktinfilament-depolymerisierende Protein Gelsolin vermittelt werden. Die Effekte von Gelsolin können pharmakologisch durch das Pilztoxin Cytochalasin D imitiert werden. In dem hier beantragten Vorhaben soll anhand des Gelsolins geklärt werden, ob eine Reduktion des Ca2+-Influx durch Modifikation des Aktinzytoskeletts und damit indirekt von Ca2+-Kanälen eine neuartige neuroprotektive Strategie zur Therapie des Schlaganfalls oder von anderen neurodegenerativen Krankheiten darstellen könnte. Hierbei soll insbesondere ein mögliches Zusammenspiel des Ca2+-Influx-modulierenden Mechanismusses mit der Apoptoseeffektorfunktion des Gelsolins, das auch Substrat der Apoptose-exekutierenden Caspase-3 ist, untersucht werden. Wir wollen deshalb (1) den Einfluss der Aktindepolymerisierung auf die Funktion der prä- und postsynaptischen Ca2+-Kanäle, die Ca2+-abhängige Neurotransmitterfreisetzung bzw. -reuptake sowie den letztlich Ca2+-vermittelten zellulären Schaden bestimmen und (2) die Rolle von Gelsolin an geeigneten Apoptosemodellen in vitro und in vivo testen, hierbei die Aktivierung von Caspase-3 und Gelsolin miteinander korrelieren und den Umfang des apoptotischen Zelluntergangs quantifizieren.

通过激活NMDA-Rezeptoren sowie spannungsabhängige Ca 2 +-Kanäle（VDCC）获得Ca 2 +-Einstrom是一种进入局部缺血的病理机制。Der Aktivierungszustand dieser Kanäle wird durch dynamische Zytoskelettveränderungen modifiziert（“channel rundown”），die teilweise durch das Aktin-demolymerisierende Protein Gelsolin vermittelt韦尔登.通过模拟Pilztoxin Cytochalasin D，可使凝溶胶的作用在药理学上得到证实。通过对明胶酶韦尔登的预处理，观察到通过激活酶抑制剂的修饰减少Ca 2+内流，并对Ca 2 +-Kanälen产生影响，从而获得一种治疗Schlaganfalls或Krankheiten darstellen könnte神经退行性变的神经保护性药物。这是一种Ca 2 +-调节机制与凝胶素细胞凋亡效应功能的综合作用，也是细胞凋亡抑制剂Caspase-3的底物，可以理解为韦尔登。我们将探讨（1）Akt解聚对突触前和突触后Ca ~（2+）通道功能的影响，从而抑制Ca ~（2+）神经递质的释放。（2）通过对Caspase-3和凝溶胶蛋白的激活作用进行体外和体内的凋亡模型试验，发现凝溶胶蛋白对细胞沙登的再摄取有一定的影响，并对细胞凋亡进行定量研究。