ヒト高血圧症モデル動物としてのトランスジェニックマウス・ラットの実用化の研究

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レニン/アンギオテンシン(R/A)系と高血圧症の関係を解析するため、ヒトと同様の機序で高血圧症を起こすマウス・ラットのモデル動物を開発することを試みた。本研究は、これらTg動物の系統化、遺伝的・微生物的統御や計画生産システム等の実験動物化ならびにヒトの臨床での病態との比較、各種薬物の降圧効果等を検討することによって、高血圧モデル動物を作成し、治療薬の開発研究への実用化を目的とした。ヒト・レニン/アンギオテンシノーゲン遺伝子導入マウス(つくばマウス)は、実験動物としての遺伝的・微生物的統御が成され、両遺伝子を保有するR/Aマウスを作成した。このR/Aマウスの遺伝子産物の産生を解析したところ、血漿中にヒト・レニン/アンギオテンシノーゲンが生存していることが確認された。また、圧縮期血圧測定ではコントロールが100mmHgに対し、R/Aマウスは130mmHgと血圧の上昇が確認された。さらに、血圧上昇がR/Aによって発症しているかを確認するために、いくつかの降圧剤を薬理的に検討した。その結果、コントロールに対し、R/Aマウスでは有意な血圧低下が認められ、このことによってR/Aマウスが高血圧症の治療法、治療薬の開発の上で有力なモデルになりうることが示唆された。ヒトのレニン(R)およびアンギオテンシノーゲン(A)遺伝子を導入されたR系2ライン、A系4ラインについて微生物・遺伝的統御等の実験動物的改良を行った。これらR系(2ライン)およびA系(4ライン)について、ダイレクト・イムノアッセイ法による血清中のヒトのレニンおよびやアンギオテンシノーゲン量の測定によって導入遺伝子の発現を確認した。さらに、発現量の多いR系およびA系の選抜育成を試みたが、その繁殖性は極めて低く困難であった。また、両遺伝子を保有するR/A系の育成は達成できなかった。