Aufbau, Struktur und Funktion von Ubiquitin Ligase Komplexen der humanen CBC Familie und homologer Komplexe der Hefe Saccharomyces cerevisiae

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Der CBCVHL Proteinkomplex ist eine kürzlich entdeckte E3 Ubiquitin Ligase von Säugern, die aus dem von-Hippel-Lindau (VHL) Tumorsuppressorprotein, Elongin C, Elongin B, Cul-2 und Rbx1 besteht. Mutationen im VHL Gen beeinträchtigen die Funktion von CBCVHL und sind mit benignen und malignen Entartungen in zahlreichen Organen korreliert. Im Rahmen dieses Projektes soll ein detailliertes Verständnis von Assemblierung, Struktur und Funktion von CBCVHL erworben werden. Dazu soll ein in vitro System etabliert werden, das die quantitave biochemische Analyse der Assemblierung und enzymatischen Aktivität von CBCVHL ermöglicht. Darauf aufbauend sollen der Effekt tumor-assoziierter VHL Mutationen sowie die Funktion der einzelnen Untereinheiten von CBCVHL analysiert werden. Die Identifikation physiologischer Ubiquitinierungssubstrate soll zum Verständnis der Tumorsuppression durch CBCVHL beitragen. Ein weiterer Teil des Projektes befaßt sich mit der Funktion der Hefehomologe von Elongin C, Cul-1 und Rbx1 mit dem Ziel, ein Modellsystem für die Analyse zentraler struktureller und funktioneller Aspekte von CBC Komplexen in Hefe zu etablieren.