サイクリックADPリボースとその誘導体を用いた糖尿病治療法の開発

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本研究の目的は研究代表者らが新しく見出したグルコース刺激によるインスリン分泌の細胞内情報伝達物質であるcyclic ADP-ribose(cADPR)およびその誘導体を用いた糖尿病治療法開発の基礎研究である。平成7年度の研究は順調に進行し、以下の様に研究目的が達成された。1.cADPR合成酵素をアメフラシ(Aplysia kurodai)卵精巣から大量に調製し(Nata, K., Sugimoto, T.,Tohgo, A., Takamura, T., Noguchi, N., Matsuoka, A., Numakunai, T., Shikama, K., Yonekura, H., Takasawa,S. and Okamoto, H. Gene 158,213-218(1995))これを用いてcADPRを酵素的に大量に調製することに成功した。2.cADPR誘導体として8-アジドcADPRを化学的、酵素的に調製した。3.cADPR合成酵素をインスリン産生細胞で過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した(Kato, I., Takasawa, S., Akabane, A. Tanaka, O., Abe, H., Takamura, T., Suzuki, Y., Nata, K., Yonekura, H., Yoshimoto, T. and Okamoto, H. J. Biol. Chem. 270, 30045-30050(1995); Okamoto, H., Takasawa, S., Kato, I., Tohgo, A., Noguchi, N. and Yonekura, H. “Diabetes 1994", (Baba, S. and Kaneko, T. eds. ), Elsevier, Amsterdam, pp. 244-246(1995))。4.cADPRによる細胞内プールからのCa^<2+>放出を増強させる因子としてカルモジュリン及びカルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素の存在を明らかにした(Takasawa, S., Ishida, A., Nata, K., Nakagawa, K., Noguchi, N., Tohgo, A., Kato,I., Yonekura, H., Fujisawa, H, and Okamoto, H. J. Biol. Chem. 270, 30257-30259(1995))。