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インスリン産生細胞増殖因子Regによる細胞周期調節

胰岛素生成细胞生长因子 Reg 调节细胞周期

基本信息

批准号：
14033203
负责人：
高沢伸
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】Reg(Regenerating gene)遺伝子は144アミノ酸の分泌蛋白質、Reg蛋白質をコードし、Reg蛋白質は膵β細胞のReg受容体にオートクリン・パラクリンに作用して再生増殖を引き起こす。Reg蛋白質を糖尿病モデル動物に投与すると、膵β細胞が再生増殖し、糖尿病が治癒することが示され、糖尿病の再生治療への応用も期待されている。本研究では、Reg蛋白質による細胞周期調節を検討した。【方法・結果】膵β細胞株のRINm5F細胞の培地にReg蛋白質を添加、刺激したところ、(1)サイクリンD1量、サイクリンD1 mRNAの増加、(2)サイクリンD1プロモーターの活性化が認められた。(3)サイクリンD1プロモーターの活性化は上流-60までを含む場合は保たれたが、-57〜-52の転写因子ATF-2結合配列に変異を導入すると、消失した。(4)ドミナントネガティブ型ATF-2の発現によりReg蛋白質によるサイクリンD1プロモーターの活性化が抑制された。(5)PI3キナーゼ阻害剤によりReg蛋白質によるATF-2のリン酸化とサイクリンD1プロモーターの活性化が抑制された。(6)抗PI3キナーゼ抗体による免疫沈降物は用量依存的にATF-2をリン酸化した。(7)Reg遺伝子欠失(KO)マウスを作製した。KOマウスラ島では、リン酸化ATF-2、サイクリンD1、リン酸化Rb、BrdU取り込み、がいずれも著明に減少していた。【考察・結論】Reg蛋白質刺激により膵β細胞でPI3キナーゼの活性化が起こり、PI3キナーゼによりATF-2がリン酸化される。リン酸化ATF-2はサイクリンD1プロモーターに結合してサイクリンD1の転写を活性化する。この結果サイクリンD1量が増加し、サイクリン依存性リン酸化酵素の活性化が起こり、膵β細胞の細胞周期がG1からSへと移行すると考えられた。

[Objective] Reg(Regenerating gene) gene 144-amino acid secreted protein, Reg protein, Reg protein beta cell Reg receptor in the role of regeneration-induced proliferation. Reg protein can be used to treat diabetes mellitus, such as diabetes mellitus, diabetes mellitus and diabetes mellitus. In this study, Reg protein was used to investigate cell cycle regulation. [Methods and Results] In culture of RINm5F cells of β-cell line, Reg protein was added, stimulated,(1) the amount of protein D1 and the expression of protein D1 mRNA were increased, and (2) the activity of protein D1 was increased. (3)The activation of ATF-1 is maintained at-60,-57 to-52 and the combination of ATF-2 is introduced at-60 and disappears. (4)The development of Reg protein and the activation of Reg D1 protein are inhibited by the activation of Reg D1 protein. (5)PI3 is an inhibitor of Reg protein, ATF-2 is an inhibitor of ATP-2 and D1 is an inhibitor of ATP-2 activation. (6)Anti-PI 3 antibodies are dose-dependent. (7)Reg (KO) Ko Ko [Investigation·Conclusion] Reg protein stimulates the activation of PI-3 and ATF-2 in β cells. Disinfection ATF-2 is activated by the activation of D1. As a result, the amount of D1 increased, the activity of D1-dependent enzymes increased, and the cell cycle of β-cells increased.