クロニジンによる側坐核ドーパミン遊離抑制機構

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申請者はすでにミダゾラムとクロニジンとの併用投与により側坐核ドパミン(DA)量が相乗的に減少することを確認している。そこで、このクロニジンの効果におけるGABA_A/ベンゾジアゼピン(BZ)受容体複合体の役割を、中脳腹側被蓋野から側坐核へ投射するDA神経の神経終末部において検討した。側坐核DA遊離にGABA_A/BZ受容体複合体が関与するならば、その受容体の性質上クロニジンの効果はBZ受容体のアンタゴニストでは影響を受けず、GABA_A受容体のアンタゴニストで抑制されるはずである。そこでBZ受容体アンタゴニストであるフルマゼニル6μfg/kgをクロニジン5μg/kgと併用したところクロニジンの側坐核DA遊離減少効果は全く影響を受けなかった。一方GABA_A受容体アンタゴニストであるビククリン1mg/kgを併用したところ、クロニジンの効果はブククリンによって完全に拮抗された。このことはクロニジンの投与によってGABA遊離が起こり、それがGABA_A受容体に作用した結果、側坐核DA遊離を減少させたことを示唆するものである。さらに、ミダゾラムはBZ受容体を介してGABAの効果を高めた結果、クロニジンの効果を亢進したことを示唆するものである。そこで現在は、これらの示唆をさらに裏付ける目的でクロニジンによって側坐核において実際にGABA遊離が起こるか否か検討中である。当初、側坐核細胞外液中のGABA量をHPLC-ECDで測定する予定であったが検出感度が低く、信頼性の高いデータを得ることが難しいことが判明した。そこで現在はフルオロメトリック法を用い検出感度を高めて再実験を行っている。