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ACAT阻害剤ピリピロペン類の生合成とそれを利用した新規成分の創製

ACAT抑制剂pyripyropenes的生物合成及利用其创造新成分

基本信息

批准号：
07772124
负责人：
田畠典子
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kitasato Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07772124/
关键词：
ACAT ピリピロペン生合成阻害剤ニコチン酸メロテルペン

项目摘要

ピリピロペンAは天然物として最も強いACAT阻害活性を示すものの一つであり、薬剤開発のリ-ド化合物として現在積極的に研究が展開されている。その構造は天然物としては極めて稀なピリジノαピロン環を含み特にこの部分構造がどのようにして生合成されるかは興味深い問題である。そこでその生合成経路を明らかにする試みとしてピリピロペン生産株Aspergillus fumigatus FO-1289の生産培地に各種[^<13>C]標準前駆体[1-^<13>C]、[2-^<13>C]、[1,2-^<13>C_2]酢酸ナトリウム、[2-^<13>C]メバロノラクトンを加え標準ピリピロペンAを単離精製し^<13>CNMR解析を行なった。デカリン部分は、予想したようにメバロン酸経路よりファルネシルピロリン酸を経由して構築されることが明らかになった。一方α-ピロン部分には2分子の酢酸がインタクトに取り込まれているものの、ピリジン環の全炭素とα-ピロン環の6'位の炭素にはいずれの前駆体の取り込みも認められなかった。このユニットはニコチン酸の骨格に相当することから、[1-^<14>C]ニコチン酸を培養液中に添加したところ^<14>C標識ピリピロペンAが得られた。すなわち、ニコチン酸はカルボン酸部分が脱炭酸することなく、そのままこのユニットを構築していると推定された。そこでさらに^<14>C標識ピリピロペンA(84mCi/mol)をジョーンズ酸化反応によりオキソ体とした後ナトリウムメトキシドで処理することにより、非放射性の分解物と出発原料の放射比活性が保存された[^<14>C]ニコチン酸(84mCi/mol)を回収した。以上の結果からピリピロペンAの生合成は、ピリジノα-ピロン部分はニコチン酸をアシルプライマーとして2分子の酢酸が縮合して形成し、これがメバロン酸を経由して形成したセスキテルペンと結合しピリピロペンの共通基本骨格が形成され、最後にアセチル基が3箇所に導入され構築されたことが明らかとなった。

The most potent ACAT inhibitory activity of natural compounds is now being actively studied. The structure of natural materials is very rare, and some structures are very interesting. The production of Aspergillus fumigatus FO-1289 was carried out in the production culture of various [^<13>C] standard precursors [1-^<13>C],[2-^ C<13>],[1,2-^<13>C_2] and [2-^<13>C]<13>. The first part of the paper is about the structure of the acid system. The α-ring moiety contains 2 molecules of acetic acid, and the α-ring moiety contains 6'carbon. The <14>content of this protein is determined by the amount of the protein<14>. The structure of the carbon dioxide is presumed to be the same as that of the carbon dioxide. Also <14>today,[^ C] undecanoic acid (84 mCi/mol), which is A non-radioactive decomposition product and the specific <14>radioactivity of the raw material to be produced, was recovered after the acid reaction was carried out in a clean and stable manner. The above results show that the synthesis of α-amino acid and α-amino acid is the first step in the formation of α-amino acid and α-amino acid is the second step in the formation of α-amino acid.