多官能性α-ピロン環を有するメローテルペノイド類の立体選択的合成研究

多功能α-吡喃酮环类萜的立体选择性合成研究

• 批准号: 10125236
• 负责人: 砂塚 敏明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10125236/
• 关键词: 立体選択的; 不斉合成; 全合成; α-ピロン; メローテルペノイド; ピリピロペン; アリスガシン; カップリング

申請者は、2つのα-ピロン環を有するメローテルペノイド類について、効率的で簡便な合成法の確立を行っている。コレステロールの代謝に関わる酵素であるアシルCoA:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)を強力かつ選択的に阻害するピリピロペンAの全合成を達成した。すなわち、テルペン骨格であるα,β-不飽和酸クロリドとピリジノ-α-ピロン環とをルイス酸存在下カップリングさせることによりピリピロペンAの炭素骨格を立体選択的にしかも一挙に構築する非常に効率的で簡便な合成法を確立した。尚、テルペン骨格は、(+)-Wieland Mieschler Ketoneより立体選択的なホルミル化とカルボニル化反応を鍵反応とし、更に2つの立体選択的還元により合成した。またこの全合成における鍵反応であるカップリングについて詳細に検討した結果、ルイス酸として塩化アルミニウムが最もよく、またプロトン酸としてトリフルオロ酢酸が適していることを明らかにした。また、E,E-ファルネシルアセテートを出発原料としてSharplessの不斉ジヒドロキシル化とポリエン環化反応を鍵反応として、生合成類似の合成法によりピリピロペンEの全合成も達成した。一方、AchEを強力かつ選択的に阻害するもう一つのメローテルペノイドであるアリスガシンについても、別の鍵反応により分子骨格を構築する方法を確立した。すなわち、テルペン骨格であるラクトールとフェニル-α-ピロン環とをL-プロリン存在下カップリングさせることによりのアリスガシンの炭素骨格を立体選択的にしかも一挙に構築する効率的で簡便な合成法を確立した。現在、この鍵中間体より官能基変換を行いアリスガシンへの誘導を行っている。

申请人已经为具有两个α-吡喃环的梅洛类球素建立了一种有效而简单的合成方法。我们已经实现了吡吡基A的总合成，该合成有效，有选择地抑制酰基-COA：胆固醇酰基转移酶（ACAT），这是一种参与胆固醇代谢的酶。换句话说，已经建立了一种非常有效且方便的合成方法，在该方法中，在存在刘易斯酸的情况下，通过将萜骨架与吡啶酮-α-pyrone环偶联到甲状腺A骨架中，吡啶蛋白A的碳骨架是立体选择性的。使用（+） - Wieland Mieschler Ketone的立体选择式甲基化和羰基化反应，通过关键反应合成了萜烯主链，此外，两次立体选择性还原。此外，在对耦合的详细检查后，总合成中的关键反应，发现氯化铝是最好的刘易斯酸，三氟乙酸是最好的质子酸。此外，使用E-使用E-甲基乙酸酯作为起始材料，使用Sharpless非对称二羟基化和聚烯环化反应作为关键反应，并使用生物合成类似的合成方法来实现吡吡基E的总合成。另一方面，我们已经建立了一种使用另一个对Alice Gasin的关键反应来构建分子骨骼的方法，Alice Gasin是另一种强烈和有选择地抑制ACHE的梅洛类动物。换句话说，已经建立了一种有效且方便的合成方法，该方法使爱丽丝·加斯（Alice Gasin）的碳骨架可以立体选择，并立即通过在L-植物存在下将萜骨架与苯基-α-吡咯型环偶联而立即进行。当前，官能团从该关键中间体转化为爱丽丝·加辛。

项目成果

砂塚敏明: "Chemical Modification and Structure-Activity Relationships of pyripyropenes" J.Antibiotics. 49. 1149-1156 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“pyripyropenes 的化学修饰和结构-活性关系”J.Antibiotics。49。1149-1156 (1996)

砂塚敏明: "Total Synthesis of the ACAT Inhibitor (+)-Pyripyropene E" Tetrahedron Letters. 37. 6461-6464 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“ACAT 抑制剂 (+)-Pyripyropene E 的全合成”四面体快报 37. 6461-6464 (1996)

砂塚敏明: "Chemical Modification of Pyripyropenes,I." J.Antibiotics. 49. 1133-1148 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“吡啶罗平的化学修饰，I.抗生素”49。1133-1148（1996）

砂塚敏明: "Journal of Organic Synthetic Chemistry,Japan" Synthetis Study of α-Pyrone Meroterpenoids,Pyripyrones, 478-488 (1998)

Toshiaki Sunazuka：“Journal of Organic Synthetic Chemistry,Japan” α-吡喃酮类萜类化合物、吡咯酮的合成研究，478-488 (1998)

砂塚敏明: "Biosynthesis of Pyripyropene A" J.Org.Chem.61. 882-886 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“吡啶罗平 A 的生物合成”J.Org.Chem.61 (1996)。