多官能性α-ピロン環を有するメロ-テルペノイド類の立体選択的合成研究

多官能α-吡喃酮环分萜的立体选择性合成研究

• 批准号: 09231243
• 负责人: 砂塚 敏明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09231243/
• 关键词: 立体選択的; 不斉合成; 全合成; α-ピロン; メロ-テルペノイド; ピリピロペン; アリスガシン; カップリング

申請者は、コレステロールの代謝に関わる酵素であるアシルCoA:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)を強力かつ選択的に阻害するピリピロペンAの全合成を達成した。すなわち、テルペン骨格とピリジノ-α-ピロン環とをルイス酸存在下カップリングさせることによりピリピロペンAの炭素骨格を立体選択的にしかも一挙に構築する非常に効率的で簡便な合成法を確立した。尚、テルペン骨格は、(+)-Wieland Mieschler Ketoneより立体選択的なホルミル化とカルボニル化反応を鍵反応とし、更に2つの立体選択的還元により合成した。またこの全合成における鍵反応であるカップリングについて詳細に検討した結果、ルイス酸として塩化アルミニウムが最もよく、またプロトン酸としてトリフルオロ酢酸が適していることを明らかにした。また、E,E-ファルネシルアセテートを出発原料としてSharplessの不斉ジヒドロキシル化とポリエン環化反応を鍵反応として、生合成類似の合成法によりピリピロペンEの全合成も達成した。次に、この全合成を利用して種々誘導体を合成してピリピロペンAの構造活性相関を明らかにした。その結果、ピリジン環とα-ピロン環はACAT阻害活性に必須であることが明らかになった。一方、4つの水酸基については、7位水酸基はバレリル基が最もよく、13位水酸基はフリーであることが活性発現に重要である事が明らかになった。更に、1位および11位をベンジリデンアセタールで保護したPR-109は最も強力なACAT阻害活性を示し、ピリピロペンAより15倍強力な阻害活性を示した。また、11位をメシル化したPR-86は、マウスを用いた動物実験においてピリピロペンAより約10倍強力にコレステロールの低下作用を示した。

Applicants は, コ レ ス テ ロ ー ル の metabolic に masato わ る enzyme で あ る ア シ ル CoA: コ レ ス テ ロ ー ル ア シ ル planning shift enzyme (ACAT) を powerful か つ sentaku に resistance against す る ピ リ ピ ロ ペ ン all synthetic を reached A の し た. す な わ ち, テ ル ペ ン bone と ピ リ ジ ノ - alpha ピ ロ ン ring と を ル イ ス acid in the presence of カ ッ プ リ ン グ さ せ る こ と に よ り ピ リ ピ ロ ペ ン A の carbon skeleton を stereoscopic sentaku に し か も A 挙 に build す る very に sharper rate easy で な synthesis を establish し た. Still, テ ル ペ ン bone は, (+) - Wieland Mieschler Ketone よ り stereoscopic sentaku な ホ ル ミ ル change と カ ル ボ ニ ル turn against 応 を key anti 応 と し, more に 2 つ の stereoscopic sentaku also yuan に よ り synthetic し た. All synthetic に ま た こ の お け る key anti 応 で あ る カ ッ プ リ ン グ に つ い て detailed に beg し 検 た results, ル イ ス acid と し て salt chemical ア ル ミ ニ ウ ム が most も よ く, ま た プ ロ ト ン acid と し て ト リ フ ル オ ロ boggy acid が optimum し て い る こ と を Ming ら か に し た. ま た, E, E - フ ァ ル ネ シ ル ア セ テ ー ト を out 発 materials と し て Sharpless の not 斉 ジ ヒ ド ロ キ シ ル change と ポ リ エ ン cyclic reverse 応 を key anti 応 と し て, biosynthesis similar の synthesis に よ り ピ リ ピ ロ ペ ン E の fully synthetic も reached し た. に, こ の fully synthetic を using し て kind 々 inductor を synthetic し て ピ リ ピ ロ ペ ン A の tectonic active phase masato を Ming ら か に し た. そ の results, ピ リ ジ ン ring と alpha ピ ロ ン ring は ACAT resistance against active に must で あ る こ と が Ming ら か に な っ た. Water side, 4 つ の acid radical に つ い て は, seven water acid base は バ レ リ ル base が most も よ く, 13 water acid base は フ リ ー で あ る こ と が active 発 に now important で あ る matter が Ming ら か に な っ た. More に, one お よ び 11 を ベ ン ジ リ デ ン ア セ タ ー ル で protection し た PR - 109 は も most powerful な ACAT resistance against active を し, ピ リ ピ ロ ペ ン A よ り 15 times strong な resistance against active を shown し た. ま た, 11 を メ シ ル change し た PR - 86 は, マ ウ ス を with い た animals be 験 に お い て ピ リ ピ ロ ペ ン A よ り about 10 times more powerful に コ レ ス テ ロ ー ル の を low role し た.

项目成果

砂塚敏明: "Total Synthesis of the ACAT Inhibitor(+)-Pynipyropene E" Tetrahedron Letters. 37. 6461-6464 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“ACAT 抑制剂 (+)-Pynipyropene E 的全合成”四面体快报 37. 6461-6464 (1996)

砂塚敏明: "Total Synthesis of (+)-PyripyropeneA" J.Org.Chem.61. 8126-8127 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“(+)-PyripyropeneA 的全合成”J.Org.Chem.61 (1996)。

砂塚敏明: "Arisugacin A and B.Novel and Selective Acetylcholinesterase Inhibitors" J.Antibiotics. 49. 748-751 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“Arisugacin A 和 B.新型选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂”J.Antibiotics 49. 748-751 (1996)

砂塚敏明: "Chemical Modification of Pyripyropenes.1." J.Antibiotics. 49. 1133-1148 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“吡咯平的化学修饰。1。抗生素杂志”49。1133-1148（1996）

砂塚敏明: "Chemical Modification and Structure-Activity Relationships of Pyripyropenes II." J.Antibiotics. 49. 1149-1156 (1996)

Toshiaki Sunazuka：“吡啶罗平 II 的化学修饰和结构-活性关系。J.Antibiotics”49。1149-1156（1996）