アポトーシス機構の解析とその発がん、制がん研究への応用

细胞凋亡机制分析及其在癌变和抗癌研究中的应用

• 批准号: 08265107
• 负责人: 口野 嘉幸
• 金额: $ 53.76万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08265107/
• 关键词: Myc; アデノウイルスE1A; 制がん剤; Bax; FasL; アポトーシスシグナル; カスパーゼ3様プロテアーゼ; アポトーシス耐性; アポトーシス; LPS; Pim-1キナーゼ; リンパ腫; ICE; CED-3 family proteases; myc関連遺伝子; Fas; エンドトキシンLPS; トポイソメラーゼIIα; アポトーシスエンドヌクレアーゼ

アポトーシスはがん遺伝子、がん抑制遺伝子をはじめ、抗がん剤や放射線など細胞の内外に存在する様々な因子によって誘導・制御されている。本研究班ではこれら性質の異なった刺激によって活性化されるアポトーシスシグナルの伝達機構を各班員が独自に開発した実験系を用いて解析した。その結果c-mycやアデノウイルスE1Aなどのがん遺伝子をはじめ、がん抑制遺伝子としてのs-mycやp53の標的遺伝子であるbaxの発現、さらには制がん剤処理など、様々な刺激によって誘導されるアポトーシスにおいてもカスパーゼ3様プロテアーゼの活性化が共通して要求されることを見いだし、カスパーゼ3様プロテアーゼがアポトーシス実行において中心的役割を果たしていることを明らかにした。またがん遺伝子やがん抑制遺伝子の変異や発現亢進、がん遺伝子との協調発現によって細胞のがん化に関与する遺伝子の発現がしばしば細胞にアポトーシス耐性を与えていることを明らかにした。これら一連の研究成果は抗がん剤等のアポトーシスにおける作用点や作用機構を知る手掛かりとなり、アポトーシスを標的とした新たながんの治療法の開発に利用できるものと期待される。一方s-MycやFasLを発現させたがん細胞の移植実験からアポトーシスを介したlocal inflammationが宿主の抗腫瘍免疫能の活性化を惹き起こすことを見出し、アポトーシスを利用したがんに対する免疫療法の可能性を示唆した。最後に本研究において活性型Rasがアポトーシスとは異なったタイプの細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死はカスパーゼの活性化を要求せず、p53やBcl-2による制御も受けない。このような特徴をもつカスパーゼ非依存的細胞死誘導システムは、多くのアポトーシス耐性を獲得したがんの治療法として非常に有用であると思われる。この発見はまたこれまで不明な点が多かったプログラム細胞死の全体像を分子レベルで理解していく上で非常に意義があると思われる。

ア ポ ト ー シ ス は が ん heritage 伝, が ん inhibit heritage 伝 son を は じ め, resisting が ん tonic や radiation な ど cells inside and outside の に exist す る others 々 な factor に よ っ て induced suppression, さ れ て い る. Nature of this seminar で は こ れ ら の different な っ た stimulus に よ っ て activeness さ れ る ア ポ ト ー シ ス シ グ ナ ル の を 伝 of agencies audit が に alone open 発 し た be を 験 department with い て parsing し た. そ の result c - myc や ア デ ノ ウ イ ル ス E1A な ど の が ん posthumous son 伝 を は じ め, が ん inhibit heritage 伝 son と し て の s - myc や p53 の mark heritage 伝 son で あ る bax の 発 now, さ ら に は system が ん tonic 処 Richard な ど, others 々 な stimulus に よ っ て induced さ れ る ア ポ ト ー シ ス に お い て も カ ス パ ー ゼ 3 others プ ロ テ ア ー ゼ Common の activeness が し て requirements さ れ る こ と を see い だ し, カ ス パ ー ゼ 3 others プ ロ テ ア ー ゼ が ア ポ ト ー シ ス line be に お い て center "を cut fruit た し て い る こ と を Ming ら か に し た. ま た が ん posthumous son 伝 や が ん inhibit heritage 伝 son の - different や 発 hyperthyroidism, now が ん posthumous son 伝 と の coordination 発 now に よ っ て cells の が ん change に masato and す る posthumous son 伝 の 発 now が し ば し ば cells に ア ポ ト ー シ ス patience を and え て い る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら research achievements for の は resistance が ん tonic such as の ア ポ ト ー シ ス に お け る point や role institutions を know る hands hang か り と な り, ア ポ ト ー シ ス を mark と し た new た な が ん の therapy の open 発 に using で き る も の と expect さ れ る. One party s - Myc や FasL を 発 now さ せ た が の ん cells transplantation be 験 か ら ア ポ ト ー シ ス を interface し た local inflammation が の host resistance to swollen sores can immune の activeness を provoke き up こ す こ と を see し, ア ポ ト ー シ ス を using し た が ん に す seaborne る を immunotherapy の possibility in stopping し た. Finally に this study に お い て type active Ras が ア ポ ト ー シ ス と は different な っ た タ イ プ の induced cell death を す る こ と を Ming ら か に し た. <s:1> <s:1> cell death カスパ カスパ ゼ ゼ を activation を requirements せず p53やBcl-2による preparation による is given by けな けな. こ の よ う な, 徴 を も つ カ ス パ ー ゼ the dependence of cell death induced シ ス テ ム は, multiple く の ア ポ ト ー シ ス patience を get し た が ん の therapy と し て very useful に で あ る と think わ れ る. こ の 発 see は ま た こ れ ま で unknown な point more than が か っ た プ ロ グ ラ ム cells die の all like を molecular レ ベ ル で understand し て い く で very に significance on が あ る と think わ れ る.

项目成果

M.Shimizu,et al.: "Amtitumor activity exhibited by Fas ligand (CD95L)overexpressing on lymphoid cells against Fas+ tumor cells." Cancer Imunol.Immunother.47. 143-148 (1998)

M.Shimizu 等人：“Fas 配体 (CD95L) 在淋巴细胞上过表达，可对抗 Fas 肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性。”

M.Shimizu,et al.: "Activation of the rat cyclin A promoter by ATF2 and Jun family members and its suppression by ATF4." Exp.Cell Res.239. 93-103 (1998)

M.Shimizu 等人：“ATF2 和 Jun 家族成员激活大鼠细胞周期蛋白 A 启动子，并被 ATF4 抑制。”

D.Shiokawa,et al.: "DNA fragmentation during thymic apoptosis is catalyzed by DNase γ." Apoptosis. 1. 147-152 (1996)

D. Shiokawa 等人：“胸腺细胞凋亡过程中的 DNA 断裂是由 DNase γ 催化的。” 1. 147-152 (1996)

A.Suzuki,et al.: "Involvement of Fas in regression of vaginal epithelia after ovariectomy and during an estrous cycle." EMBO. 15. 211-215 (1996)

A.Suzuki 等人：“Fas 参与卵巢切除术后和动情周期期间阴道上皮细胞的退化。”

Y.Morinaga,et al.: "Suppression of interleukin-11-mediated bone resorption by cyclooxygenases inhibitors." J.Cell.Physiol.175. 247-254 (1998)

Y.Morinaga 等人：“环氧合酶抑制剂抑制白细胞介素 11 介导的骨吸收。”