Hemmung der Hypoxie-induzierbarer-Faktor-1 (HIF-1) abhängigen Anpassung des Epithels an Hypoxie in der Sepsis durch Cytokine

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(Wortlaut des Antrages)Es soll die Interaktion zwischen dem physiologischerweise vorhandenen Hypoxie-induzierbarer-Faktor-1 (HIF-1) und der in der Sepsis freigesetzten Cytokine im Hinblick auf die Anpassung an Hypoxie untersucht werden. Der Transkriptionsfaktor HIF-1 reguliert über die spezifische Bindung an DNA die Expression von Genen, die für die zelluläre Hypoxieanpassung eine zentrale Rolle spielen. In vitro konnte in Hepatozyten und Enterozyten gezeigt werden, dass in der Hypoxie die DNA-Bindungsaktivität von HIF-1 erhöht ist. Unter normaler Oxygenierung führen die Cytokine Interferon-gamma (IFN-n) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ebenfalls zu einer erhöhten DNA-Bindungsaktivität des HIF-1. Überraschenderweise hemmen diese Cytokine trotz erhöhter DNA-Bindungsaktivität die Expression eines HIF-1 abhängigen Luciferase Reporter Gens in der Hypoxie. Deshalb sollen in diesem Vorhaben folgende Hypothesen untersucht werden: - In der Sepsis kommt es zu einer erhöhten DNA-Bindungsaktivität des HIF-1. - In proinfammatorischem Milieu ist die zelluläre Hypoxieadaptation beeinträchtigt. - IFN-gamma und TNF unterdrücken die HIF-1 induzierte Genexpression, indem sie die Verfügbarkeit von CBP/p300 für hypoxieinduzierbare Promotoren blockieren.