インスリンによるグスコース細胞内輸送促進の分子メカニズム

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インスリンは生体へ投与後直ちに血糖値を低下させる唯一のホルモンである。これはインスリンがその標的組織である筋肉及び脂肪細胞表面上にあるインスリンレセプターと結合し、通常は細胞内膜分画に存在していたグルコーストランスポータータイプ4(インスリン反応性グルコーストランスポーター;GLUT4)を細胞膜上に移行(トランスロケーション)させることによりグルコース取り込みを促進し、血糖値を低下させると考えられている。GLUT4は細胞膜を12回貫通するタンパクであるが、GLUT4のトランスロケーションの分子メカニズムは未だ解明されていない。インスリン結合により活性化されたインスリンレセプターチロシンキナーゼはPI3-キナーゼを活性化するが、その先どのような分子が関与し、どのようなメカニズムでGLUT4のトランスロケーションを引き起こし、ひいては細胞に於けるグルコースの取り込みを促進するのかその分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。しかし、インスリン刺激で活性化されたPI3-キナーゼがGLUT4のトランスロケーションを引き起こすのに必要かつ十分であるのかは議論のあるところであり明らかでなかった。そこで我々はインスリンレセプターとIRS-1をほとんど発現していないRat3Y1細胞を用いインスリンシグナル伝達の再構成を試みた。3Y1細胞を安定にインスリンレセプター、IRS-1、GLUT4mycをcDNAを介して発現させた細胞を作った。その細胞はインスリン以外のNaFやPMAなどの刺激によってはGLUT4mycのトランスロケーションが起こるので、GLUT4mycをトランスロケーションさせる装置はもっているものと思われる。この細胞をインスリンで刺激するとインスリンレセプターチロシンキナーゼの活性化、IRS-1のチロシンリン酸化、PI3-キナーゼの活性化は起こるが、GLUT4mycのトランスロケーションはみられなかった。このことからRat3Y1細胞においてはPI3-キナーゼの活性化がGLUT4mycのトランスロケーションに必要かつ十分ではないことが明らかとなった。