耐性ウイルスにも有効な次世代の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の分子設計と合成
有效对抗耐药病毒的下一代非核苷逆转录酶抑制剂的分子设计和合成
基本信息
- 批准号:08672445
- 负责人:
- 金额:$ 1.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:1996
- 资助国家:日本
- 起止时间:1996 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)の逆転写酵素(RT)に対して特異的なアロステリック阻害剤として働くHEPTは、ヌクレオシドのリチウム化反応に関する著者らの研究の過程で見い出された非ヌクレオシド系抗HIV-1化合物である。HEPTをリ-ド化合物とする広範な誘導体の合成研究の結果、MKC-442がエイズ治療のための候補化合物として選択され、感染者を対象とするドイツにおける第一相臨床試験を終えて現在、アメリカ合衆国での臨床試験に入っている段階である。MKC-442耐性HIV-1ではRTにTyr181Cys,Lys103Arg,Va1108I1eの変異が起こっている。Tyr181Cysの変異に対応すべく、MKC-442の6位にシクロヘキシルチオ基を有する化合物および5位にチオエチル基を導入した化合物をリチウム化反応によって合成した。本研究の結果既に、前者はMKC-442耐性HIV-1にも活性を示すことが明かとなり今後の展開が期待される。後者の化合物に関しても現在耐性ウイルスに対する増殖阻止活性をしらべている。15EA03:また本研究の研究段階では予定されていなかったが、RTとの親和性をより高める目的でMKC-442のN1位側鎖の修飾についても検討した。MKC-442とRTとの複合体のX線結晶解析の結果を基に、アロステリック部位に存在するLys103と水素結合するように、末端にカルバモイル基を持つアルキル鎖をMKC-442のN1位に導入した。しかしながら、実際に合成した一連の化合物はいずれもMKC-442よりも低い抗HIV-1活性をしめした。今後RTとの複合体を調整しX線結晶解析によってこの原因を究明する計画である。
Immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptional enzyme (RT) was specifically designed to block the expression of anti-HIV-1, anti-DNA, anti-DNA, anti-HBeAg, anti- The results of the study on the synthesis of HEPT compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study on the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the results of the study of the synthesis of compounds, the MKC-442 is tolerant of HIV-1, RT, Tyr181Cys,Lys103Arg,Va1108I1e and other symptoms. Tyr181Cys
项目成果
期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Andrew L. Hopkins et al.: "Complexes of HIV-1 RT with Inhibitors of the HEPT Series Reveal Conformational Changes Relevant to the Design of Potent Non-Nucleoside Inhibitors" Journal of Medicinal Chemistry. 39(8). 1589-1600 (1996)
Andrew L. Hopkins 等人:“HIV-1 RT 与 HEPT 系列抑制剂的复合物揭示了与有效非核苷抑制剂设计相关的构象变化”《药物化学杂志》。
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