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微生物代謝産物リゾキシンによる血管新生阻害の機構解析とその応用

微生物代谢产物根瘤素抑制血管生成的机制分析及其应用

基本信息

批准号：
08672577
负责人：
及川勉
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は2種類の微生物代謝産物,ラディシコールとエポネマイシンがin vivo血管新生を抑制することを既に見出している。これらの微生物代謝産物はいずれもエポキシド基を有する。現在最も研究が進んでいる血管新生阻害物質の1つであるフマギリン類縁体もこの官能基を有する。これらの知見を基盤に,エポキシド基は新しい血管新生阻害物質を探索する際の有用な指標になるのではないかと考えた。そこでこの仮説を検証するために,この官能基を持つ微生物代謝産物リゾキシンが血管新生阻害作用を示すかを2種類のin vivo検定法,鶏胚漿尿膜法とマウス背部皮下法を用いて検討した。リゾキシンは鶏胚漿尿膜上の血管新生を用量依存的に阻害し、そのID_<50>値は3.2pmol/eggであった。また悪性腫瘍細胞S-180が誘導する血管新生を全身投与(2mg/kgi.p.)で非常に強く抑制することをマウス背部皮下法を用いて見出した。培養血管内皮細胞を用いたin vitro実験は,リゾキシンが複数の血管内皮機能(プラスミノーゲンアクチベータ-産生,増殖,遊走,管腔形成)を低nM濃度で阻害することによって,血管新生阻害作用を発揮していることを示唆した(Cancer Res.,in preparation)。以上の結果は,われわれの仮説の正当性を強く示唆するものと考えられた。このことを支持するように,血管新性抑制作用を示すエポキシド基含有新規化合物の合成にも成功した(Chem.Pharm.Bull.,in preparation)。これらの結果は,血管新性阻害剤の創薬研究に大きなインパクトを与える,すなわちその創製研究を飛躍的に推進させる起爆剤になると期待される。

2 kinds of microbial metabolites are found in vivo The microbial metabolites were found in the middle of the cell. At present, the most important research progress is to study the functional groups of angiogenesis inhibitors. This is a useful indicator for exploring new angiogenesis inhibitors. This study was carried out using two methods: in vivo assay, in plasma urography and in subcutaneous assay. The dose-dependent inhibition of angiogenesis in the plasma membrane was determined by the ID_<50>value of 3.2 pmol/egg. Systemic administration of S-180 (2mg/kg i.p.) induced angiogenesis It's very hard to find a way out of it. Cultured vascular endothelial cells are used in vitro to inhibit angiogenesis at low nM concentrations (Cancer Res., in preparation)。The above results show that the validity of the proposal is strong. The synthesis of new compounds containing the base of the compound was successfully carried out (Chem. Pharm.Bull., in preparation)。These results are expected to promote the development of innovative vascular barrier agents.