有糸分裂阻害剤ーチュ-ブリン分子間の精密構造認識の解析

有丝分裂抑制剂微管蛋白分子之间的精确结构识别分析

• 批准号: 02250210
• 负责人: 岩崎 成夫
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-02250210/
• 关键词: 有糸分裂阻害剤; チュ-ブリン; 精密構造認識; VLB; MAY部位; リゾキシン; メイタンシン

本研究の目的は、有糸分裂阻害剤ーチュ-ブリン分子間の分子認識機構を、特に、vinblastine/maytansine結合領域について明らかにすることにあるが、本年度は、rhizoxin,maytansine類の化学変換による構造活性相関確定と、光アフィニティ標識用誘導体の合成を試みた。<リゾキシン側鎖の化学変換>___ー: Rhizoxinとmaytansineのチュ-ブリン分子認識機構が同一であるという知見から、rhizoxinにある特徴的な側鎖は結合に必須ではなく、光アフィニティ標識誘導体の合成に利用しうる部分と考え、以下の側鎖変換反応を行なった: (1)22(Z)ー体、△^<20>還元体の合成。 (2)20ーアルデヒド体、20ーアルコ-ル体の合成。(3)20ーアルデヒドからのWittig反応生成物の合成。(4)20ーアルコ-ルのアシル化体の合成。これらについて、P388に対する細胞毒性とチュ-ブリン重合阻害活性を測定した。この結果、抗チュ-ブリン活性において:1)側鎖切断体20ーal、20ーolは活性が無い。2)20ーolのアシル化体は活性はあるが低い。3)Wittig反応生成物は一般に高活性を示す。特筆すべきは、20ーalのーC(20)H=C(21)H_2への変換で活性を回復している点で、C(21)までのメチレン鎖が有れば親化合物と同程度の強い抗チュ-ブリン活性を持つと結論される。上記の知見に基き、=C(21)HーCH_2OH体を合成し、これをpーアジドベンゾイル化したところ、rhizoxinと同等の抗チュ-ブリン活性を示した。この化合物は光反応性を有し、放射性標識も可能で、光アフィニティ-標識用リゾキシン誘導体の合成法が確立されたこととなる。<メイタンシン誘導体の活性と光アフィニティ用誘導体の合成>___ー: PDMー3のフェノ-ル性水酸基をアシル化した誘導体は全て強い活性を示し、特にpーアジドベンゾイル誘導体は最も強い活性を示した。そこで[ ^<14>C]標識体(比活性30mCi/mmol)を合成した。

The purpose of this study is to make sure that the chemical activity of this study is determined, and that the optical properties are identified by the combination of molecular intelligence institutions, special information, vinblastine/maytansine and field experiments. In this study, the purpose of this study is to make sure that the chemical activity is determined, and the optical properties are identified by the combination of molecular intelligence, special information, vinblastine/maytansine and field information. & lt;, maytansine, Chemistry, gt;___, maytansine, rhizoxin, Chemical, Biochemistry, computer Science, computer Science, Technology, Technology 20g t; reductive body synthesis. (2) the synthesis of 20-year-old body and 20-year-old body. (3) 20% synthesis of Wittig inverse products. (4) 20-year-old synthesis. The cytotoxicity assay of P388 and P388 was used to determine the coincidence inhibition activity. The results showed that the activity of 20 al and 20 ol was not detected. 2) 20% ol. The activity of chemosome is low. 3) the products of Wittig reaction are generally "highly active". In this study, 20 al compounds C (20) H _ (21) H _ (2) C _ (21) H _ (2) C _ (21) H _ (12) H _ (2) H _ (2) H _ (12) H _ (2) H _ (12) H _ (12) H _ (2) H _ (2) C _ (20) H _ (2) H _ (21) H _ (2) H _ (2) In the previous section, we know that the body of C (21) Hypch _ 2OH has been synthesized, that it has been chemically modified, and that rhizoxin has been shown to have the same antiviral activity. The photoreflectivity of the compound is positive, the radioactive label is possible, and the compound is synthesized by the method of synthesis. & lt;

项目成果

Y.Hashimoto: "The retinoic acid receptors expressed in the promyelocytic lekemia cell line HLー60" Mol.Endocrinology. 3. 1046-1052 (1989)

Y.Hashimoto：“早幼粒细胞白血病细胞系 HL-60 中表达的视黄酸受体”Mol.Endocrinology。3. 1046-1052 (1989)

S.Iwasaki: "Novel microbial products for medicine and agriculture (Ed.by A.L.Demain etal)" Elsevier, 266 (1989)

S.Iwasaki：“用于医药和农业的新型微生物产品（A.L.Demain 等人编）”Elsevier，266 (1989)

M.Takahshi: "Molecular basis for determining the sensitivity of eucryotes to the antimitotic drug rhizoxin." Mol.Gen.Menet.222. 169-175 (1990)

M.Takahshi：“确定真核生物对抗有丝分裂药物根瘤菌素敏感性的分子基础。”

K.Shudo: "DNA modification and carcinogenesis" Jpn.Cancer Chemother.16. 445-450 (1989)

K.Shudo：“DNA 修饰和致癌作用”Jpn.Cancer Chemother.16。

Y.Kato: "Studies on macrocyclic lactone antibiotics XIII.Antitubulin activity and cytotoxicity of rhizoxin derivatives:Synthesis of a photoafinity derivatives." J.Antibiotics. 44. 66-75 (1991)

Y.Kato：“大环内酯抗生素的研究 XIII.根毒素衍生物的抗微管蛋白活性和细胞毒性：光亲和衍生物的合成。”