有糸分裂阻害剤ーチュ-ブリン分子間の精密構造認識の解析

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本研究の目的は、有糸分裂阻害剤ーチュ-ブリン分子間の分子認識機構を、特に、vinblastine/maytansine結合領域について明らかにすることにあるが、本年度は、rhizoxin,maytansine類の化学変換による構造活性相関確定と、光アフィニティ標識用誘導体の合成を試みた。<リゾキシン側鎖の化学変換>___ー: Rhizoxinとmaytansineのチュ-ブリン分子認識機構が同一であるという知見から、rhizoxinにある特徴的な側鎖は結合に必須ではなく、光アフィニティ標識誘導体の合成に利用しうる部分と考え、以下の側鎖変換反応を行なった: (1)22(Z)ー体、△^<20>還元体の合成。 (2)20ーアルデヒド体、20ーアルコ-ル体の合成。(3)20ーアルデヒドからのWittig反応生成物の合成。(4)20ーアルコ-ルのアシル化体の合成。これらについて、P388に対する細胞毒性とチュ-ブリン重合阻害活性を測定した。この結果、抗チュ-ブリン活性において:1)側鎖切断体20ーal、20ーolは活性が無い。2)20ーolのアシル化体は活性はあるが低い。3)Wittig反応生成物は一般に高活性を示す。特筆すべきは、20ーalのーC(20)H=C(21)H_2への変換で活性を回復している点で、C(21)までのメチレン鎖が有れば親化合物と同程度の強い抗チュ-ブリン活性を持つと結論される。上記の知見に基き、=C(21)HーCH_2OH体を合成し、これをpーアジドベンゾイル化したところ、rhizoxinと同等の抗チュ-ブリン活性を示した。この化合物は光反応性を有し、放射性標識も可能で、光アフィニティ-標識用リゾキシン誘導体の合成法が確立されたこととなる。<メイタンシン誘導体の活性と光アフィニティ用誘導体の合成>___ー: PDMー3のフェノ-ル性水酸基をアシル化した誘導体は全て強い活性を示し、特にpーアジドベンゾイル誘導体は最も強い活性を示した。そこで[ ^<14>C]標識体(比活性30mCi/mmol)を合成した。