血管新生異常を基本病態とする生活習慣病克服の起爆剤となる生体機能分子シーズの探索

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本研究は、天然物中ならびにその類縁化合物中から血管新生を抑制する低分子化合物やそのシード化合物を発見する、あるいは血管新生抑制剤として再発見するとともに、それらの作用機序を抗癌剤として開発するために明らかにすることを目的とする。本年度は以下の点について研究を行った。1.5-S-GADはセンチクバエから単離された抗菌物質である。最近本物質が抗腫瘍作用を示すことが認められたが、その抗腫瘍機序は不明であるので、血管新生抑制作用を持つか否かをまず検討した。その結果、5-S-GADは鶏胚漿尿膜法などのin vivo検定系において血管新生を抑制することを突き止めた。ただし、現在用いられているin vitro法では、明確な阻害作用点を見出すことはできなかった。このことは今後5-S-GADによる血管新生阻害の標的分子を同定できれば、新しい血管新生制御機構の解明さらに創薬につながる可能性があることを示唆していると考えられる。2.本研究では1次スクリーニングに新しく確立した独自のアッセイ系を用いて新規血管新生抑制物質の探索を行っている。そこでこのスクリーニング系の特徴・有用性をさらに明確にするために、我々がこれまでに見出してきた血管新生抑制害物質、そして現在注目されているVEGFシグナル阻害剤やEGFシグナル阻害剤などの活性をこの新しい系で評価した。その結果、EGFシグナル阻害剤であるAG1478が10μM濃度で弱い活性を示したが、それ以外の血管新生抑制物質は全く活性を示さなかった。この知見は、本スクリーニング系により従来のものとは全く異なる作用機構を有するユニークな血管新生抑制物質を探索・開発できる可能性が高いことを示していると考えられる。3.微生物、植物、海洋生物由来の粗抽出物の中の数種類が1次スクリーニングで活性を示すことを突き止め、一部のものについては現在単離精製中である。