高感度放射性機能探索分子の開発とそれによる神経受容体機能の画像解析

开发高灵敏度放射性功能发现分子并使用它们进行神经受体功能的图像分析

基本信息

批准号：
10169231
负责人：
佐治英郎
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、γ線放出放射性化合物を用いた脳神経伝達機能のインビボ解析法の開発を計画し、体内分布動態に影響する物理化学的性質は同じであるが、レセプターとの親和性に大きな差がある、キラルな放射性機能探索分子を設計し、両光学異性体の対象部位での集積量の差から対象レセプター機能をインビポで評価することを考えた。対象として、記憶や学習との関連性が注目されている中枢ニコチン受容体(nAchR)機能の解析を選択し、ニコチン誘導体の構造とnAchRとの相互作用に関するデータを基礎に分子レベルでのレセプター相互作用に加え、合成の容易性、体内での安定性等を考慮して、従来にないピリジン環の5位(メタ位)に放射性ヨウ素を導入した(S)-5-ヨードニコチン(S-IN)を開発した。本化合物のnAchR親和性は、インビトロレセプターアッセイにより、ニコチンと同程度、R体よりも約80倍高いことを見出した。また、血液-脳関門透過性はS、R体とも差なく血液-脳関門を高く透過することを明らかとした。さらに、本化合物をラットに靜注したところ、S-INは脳内のnAchRの密度の高い部位に局在し、インビボでも脳内のnAchRに結合していることを認めた。一方、R体は脳内の分布は局所的な差はほとんどなく、ほぼ均一であることを認めた。その結果、S体とR体の脳局所における集積量の差がレセプター密度に高く相関していることを見いだした。このことより、神経受容体機能の画像解析に光学異性体を利用することの有効性が示された。さらに、この結果に基づいて、画像的により鮮明なものを得るために、S-INより高いnAchR親和性を示す化合物の開発を計画し、S-INでの結果を基に、ニコチンの誘導体であるA85380について、ピリジン環の5位(メタ位)に放射性ヨウ素を導入した(S)-5-ヨード-A85380を合成した。本化合物は、インビトロレセプターアッセイにより、ニコチンより約10倍高いnAchR親和性を示した。

In this study, we planned to develop an in vivo analysis of cranial neurotransmitter functions using gamma-ray-emitting radioactive compounds, and designed a chiral radioactive molecule that has the same physicochemical properties that affect the dynamics of biodistribution but have a large difference in affinity with receptors, and we considered to evaluate the function of the target receptor in vivo based on the difference in accumulation amounts of both目标位点的光学异构体。 The target was to analyze central nicotine receptor (nAchR) functions, which have been attracting attention for its relationship to memory and learning, and based on data on the structure of nicotine derivatives and interaction with nAchR, we developed (S)-5-iodonicotine (S-IN), which introduces radioactive iodine at the 5th position (meta position) of the pyridine ring, taking into consideration data on the structure of nicotine derivatives and除了分子水平的受体相互作用外，与NACHR的相互作用，以及体内的合成和稳定性。发现该化合物的NACHR亲和力与尼古丁大致相同，比通过体外受体分析的R-form高约80倍。还揭示了血脑屏障的渗透性与S和R身体没有差异，但也可以通过血脑屏障渗透。此外，当将这种化合物倒入大鼠中时，发现S-IN位于大脑中的密集NACHR位点，并且在体内与大脑中的NACHR结合。另一方面，我们发现大脑中R体的分布几乎是均匀的，局部差异很小。结果，我们发现S和R体大脑局部区域的积累差异与受体密度高度相关。这证明了使用光学异构体进行神经受体功能的图像分析的有效性。 Furthermore, based on this result, in order to obtain a clearer image, we planned to develop a compound that exhibits a higher nAchR affinity than S-IN, and based on the results with S-IN, (S)-5-iodo-A85380, a derivative of nicotine, was synthesized (S)-5-iodo-A85380, in which radioactive iodine was introduced into the 5th position (meta)吡啶环。该化合物通过体外受体测定法显示了NACHR亲和力比尼古丁高约10倍。