二官能性キレートによる放射性レニウム骨腫瘍治療薬剤の開発

双功能螯合物开发放射性铼骨肿瘤治疗药物

• 批准号: 13877381
• 负责人: 佐治 英郎
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877381/
• 关键词: 骨疼痛緩和; ビスホスフォネート; 放射性レニウム; 放射線; 細胞致死作用; 二官能性キレート; 体内動態; ヒドロキシアパタイト

本研究の目的は、放射線の強い細胞致死作用を利用して腫瘍細胞を死滅させるという、骨腫瘍およびがん性疼痛の治療のための内用放射線治療薬剤の開発を行うことにある。そのために、本研究では、ビスホスフォネート(BP)を基本分子として、骨への高い移行性・親和性に関与する部位と、それとは独立して細胞致死効果の高い放射性レニウム(^<186>Re、^<188>Re)を安定に保持する部位との二つの機能を両立して具備する、『二官能性キレート』分子を設計、合成し、得られた化合物の分布動態を検討した。すなわち、キレート部位として、それぞれN_2S_2、N_3S型キレートを形成するMAMA、MAG3骨格を選択し、これをBPの中央炭素に水酸基を導入したHBPに結合させた二官能性キレート分子を合成し、これらの^<186>Re錯体を生成した。得られた^<186>Re-MAMA-HBPおよび^<186>Re-MAG3-HBPはともにヒドロキシアパタイトへの高い結合性を示した。一方、溶液中での安定性は^<186>Re-MAG3-HBPの方が^<186>Re-MAMA-HBPよりも優れていた。また、マウスにおける体内動態を検討したところ、両化合物ともに高い骨への集積を示したが、^<186>Re-MAG3-HBPは、^<186>Re-MAMA-HBPと比較して、非標的組織である肝臓、腎臓、血液への集積が低いことも認めた。この違いは^<186>Re-MAG3-HBPが^<186>Re-MAMA-HBPに比べて水溶性が高いことによる可能性が示された。以上の結果から、標的組織/非標的組織比が高い^<186>Re-MAG3-HBPが最もがん性痙痛の治療のための内用放射線治療薬剤として有効である可能性が示された。

Purpose の this study は, strong radiation の い cells death を using し を て swollen sores cells die out さ せ る と い う, bone swollen sores お よ び が ん の sexual pain treatment の た め の in treatment with radiation 薬 tonic の open 発 を line う こ と に あ る. そ の た め に, this study で は, ビ ス ホ ス フ ォ ネ ー ト (BP) を basic molecular と し て, bone へ の transition, compatibility of high い に masato and す る parts と, そ れ と は independent し て cell death unseen high の い radioactive レ ニ ウ ム (^ < 186 > Re, ^ < 188 > Re) を settle に keep す る parts と の two つ の function を struck made し て Design and synthesize を of molecules with する and "bifunctional キレ ト ト", obtain られた compounds, <s:1> distribution dynamics を検 discuss た. す な わ ち, キ レ ー ト parts と し て, そ れ ぞ れ N_2S_2, N_3S キ レ ー ト を form す る MAMA, MAG3 bone を sentaku し, こ れ を BP の central carbon に water acid radical を import し た HBP に combining さ せ た difunctional sex キ レ ー ト molecular を synthetic し, こ れ ら の ^ < 186 > Re misprinted を generated し た. Have ら れ た ^ < 186 > Re - MAMA - HBP お よ び ^ < 186 > Re - MAG3 - HBP は と も に ヒ ド ロ キ シ ア パ タ イ ト へ の high い associativity を shown し た. One party, in the solution で の stability は ^ < 186 > Re - MAG3 - HBP の party が ^ < 186 > Re - MAMA - HBP よ り も optimal れ て い た. ま た, マ ウ ス に お け る body dynamic を beg し 検 た と こ ろ, struck compound と も に high い bone へ の set product を shown し た が, ^ < 186 > Re - MAG3 - HBP は, ^ < 186 > Re - MAMA - HBP と compare し て, a target organization で あ る crucial crucial liver, kidney, blood へ の set product low が い こ と も recognize め た. こ の violations い は ^ < 186 > Re - MAG3 - HBP が ^ < 186 > Re - MAMA - HBP に than べ て water-soluble high が い こ と に よ が る possibility in さ れ た. の above results か ら, mark the organization/target group is higher than が い ^ < 186 > Re - MAG3 - HBP が most も が ん treatment with spasm, pain の の た め の in treatment with radiation 薬 tonic と し て have sharper で あ が る possibility in さ れ た.

项目成果

Takahiro Mukai: "Synthesis and evaluation of bisphosphonate derivative labeled with rhenium-186 using monoaminemonoamidedithiols as a chelating group"J. Labelled Compds. Radiopharm.. 44. 617-618 (2001)

Takahiro Mukai：“使用单胺单酰胺二硫醇作为螯合基团的铼-186标记的双膦酸酯衍生物的合成和评价”J.

Atushi Obata: "Intra-tumoral distribution of 64-Cu-ATSM : a cpmparison study with FDG"Nucl.Med.Biol.. 30(in press). (2003)

Atushi Obata：“64-Cu-ATSM 的肿瘤内分布：与 FDG 的比较研究”Nucl.Med.Biol.. 30（印刷中）。

Saori Nishio: "Estimation of 99m-Tc-bisphosphonate (BP) as a osteoblastic metastasis tumor imaging agent"Jpn.J.Nucl.Med.. 39(3). 402 (2002)

Saori Nishio：“99m-Tc-二膦酸盐（BP）作为成骨细胞转移肿瘤显像剂的评估”Jpn.J.Nucl.Med.. 39(3)。

Hideo Saji: "Drug design of radioactive metal complexes for nuclear medical diagnosis"Biomed. Res. Trace Elements. 12(2). 141-151 (2001)

Hideo Saji：“用于核医学诊断的放射性金属配合物的药物设计”Biomed。