細胞死(アポトーシス)誘導分子をターゲットとしたAIDS発症抑制

通过靶向细胞死亡（细胞凋亡）诱导分子抑制艾滋病发病

• 批准号: 10180228
• 负责人: 奥村 康
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10180228/
• 关键词: HIV; AIDS; アポトーシス; Fas; FasL; マトリックスメタロプロテアーゼ; SIV感染カニクイサル

細胞死を誘導する細胞表面レセプターであるFasとそのリガンドであるFasリガンド(FasL)によりAIDS発症時におけるリンパ球減少が生じる可能性が示唆されている。また、昨年度までに我々はII型細胞表面膜蛋白質であるFasLがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)によって切断され,可溶型FasLとして遊離されることを見いだした。その後,切断された可溶型FasLが活性化リンパ球細胞にアポトーシスを引き起こす能力を有するとが判明したが,病態との関連については不明のままであった。本研究において,我々はクローニングしたサルFasLの遺伝子配列を元にrcombinat FasLを作成し、可溶型サルFasLの定量システムを樹立した。また、このシステムを用いてSIV感染後のサルにおける末梢血中の可溶型FasL量をモニターした結果,ウイルス量(p40)のピーク前後で可溶型FasL量も増加することが判明した。さらに,SIV感染カニクイサルにヒドロキサム酸型MMP阻害剤(KBR8301)を投与したところ末梢血中の可溶型FasL量が低下することが確認された。SIV感染に伴うCD4^+リンパ球の減少はMMP阻害剤の投与により回復されることが判明したがその効果は一過性であった。また,この時,p27量は逆にMMP阻害剤の投与により上昇することが明らかとなった。以上の結果はMMP阻害剤の投与により可溶型FasLの遊離が抑制された結果,CD4^+リンパ球のアポトーシスが抑制された可能性を示唆する。

Cell death is induced by the presence of Fas and FasL on the cell surface, and the possibility of Fas and FasL being reduced during AIDS development is demonstrated. The soluble FasL protein was isolated from the membrane of type II cells in the presence of soluble FasL. After cutting off the soluble FasL, the activation of the spherical cells was identified, and the pathological association was unknown. In this study, we developed a new method for the determination of soluble FasL by rcombinat FasL. In addition, the amount of soluble FasL in peripheral blood after SIV infection increased after SIV infection. In addition,SIV infection was confirmed by administration of the anti-MMP inhibitor (KBR8301) and a decrease in the amount of soluble FasL in peripheral blood. SIV infection is accompanied by CD4 + reduction, MMP inhibition and recovery. When the time comes, the p27 quantity is reversed and the MMP resistance is increased. The above results indicate the possibility of inhibition of soluble FasL by MMP inhibitor.

项目成果

Kawamura,T.: "Critical role of NK1^+ T cells in IL-12-induced immune responses in vivo" J.Immunol.160. 16-19 (1998)

Kawamura,T.：“NK1^T 细胞在 IL-12 诱导的体内免疫反应中的关键作用”J.Immunol.160。

Seino,K.: "Transplantation of CD95 ligand-expressing grafts." Transplant.64. 1050-1054 (1998)

Seino,K.：“表达 CD95 配体的移植物的移植。”

Hattori,K.: "Differential effects of anti-Fas ligand and anti-tumor necrosis factor α antibodies on acute Graft-Versus-Host disease pathologies." Blood. 91. 4051-4055 (1998)

Hattori, K.：“抗 Fas 配体和抗肿瘤坏死因子 α 抗体对急性移植物抗宿主疾病病理的不同影响。”血液。

Seino,K.: "Chemotacric activity of soluble Fas ligand against phagocytes." J.Immunol.161. 4484-4488 (1998)

Seino,K.：“可溶性 Fas 配体对吞噬细胞的趋化活性。”