キラ-T細胞による腫瘍細胞の認識と破壊機構の解明

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キラ-細胞と腫瘍細胞との結合、引き続いて起きるキラ-細胞の活性化に関与する分子群の免疫分子学的解析を行ってきた。(a)遺伝子組み換え体を用いた方法で可溶性のCD2を作製し、マウスCD2のライガンドを検索した結果、従来知られていなかったLFAー3以外の新しいライガンドを同定することが出来た。NK細胞やキラ-T細胞の標的上のこのライガンドのin vivoにおける重要性を調べる手懸りができた。(b)種々の細胞表面抗原の異なった腫瘍細胞株を用い、キラ-T細胞、NK細胞の機能発現に関与する接着分子群を同定し、その接着分子のin vivo in vitroの役割をマウス、ラットの動物実験で明らかにするために新たなモノクロ-ナル抗体産生株を得た。特に細胞外マトリックス(ECM)との接着に関与するインテグリン分子族と反応するモノクロ-ナル抗体の作製をおこなった。そして抗マウスβ3、抗マウスVLA4、抗マウスVLA5,又、抗ラットVLA4,抗ラットVLA5,等のモノクロ-ナル抗体の作製に成功した。得られた抗体を用いこれらのVLA分子のキラ-細胞による細胞障害過程への関与を明らかにしつつある。(c)腫瘍の種類によっては、例えば腺癌等、ファイブロネンチン等の細胞外マトリックス(ECM)がその表面に存在しているものが多いことも判明した。そのECMを介し、キラ-TやNK細胞が活性化される場合、VLAを介したシグナルがT細胞レセプタ-(TCR)からのシグナルとCoーstimulatoryに働くことを明らかにしたが、リンパ球がPreーactivateされた状態にあるとTcRからのシグナルの有無にかかわらず、VLAから細胞内にシグナルが伝わり、核内因子のAPー1を介しセリンエステレ-スや、ILー2の産生といった一連の活性化が起きることが明らかとなった。