脳神経系腫瘍形成・進展に関与する分子の同定とその機能解析

参与脑和神经系统肿瘤形成和进展的分子鉴定及其功能分析

• 批准号: 10152247
• 负责人: 佐谷 秀行
• 金额: $ 15.36万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10152247/
• 关键词: 脳腫瘍; グリオーマ; warts; 6q25; NF2; PARP; CD44; メタロプロテアーゼ; カルパイン; 1(3)mbt; NE-dlg; NEURL

脳神経系に発生する腫瘍は、悪性は勿論のこと、良性腫瘍でも発生部位によっては患者の生命を脅かす事が時により、治療の最も困難な疾病の一つと言える。本研究は脳神経系腫瘍形成の要因となる各種癌抑制遺伝子の変化と、それによって生じる生物学的特性を明確にすることを目的として行った。本期間中の成果を要約すると:1)悪性グリオーマの進展過程において高頻度に異常が認められる6番染色体長腕6q25領域にショウジョウバエ腫瘍抑制遺伝子wartsのヒト相同遺伝子(h-warts)が存在することを同定し、その産物が細胞分裂を制御するセリン・スレオニンキナーゼであることを見いだした。2)神経線維腫症2型(NF2)は多発性頭蓋内良性腫瘍を主徴とする遺伝性疾患である。その原因遺伝子にコードされる蛋白merlinは細胞内でpoly-ADP ribose polymerase(PARP)と結合し、PARPによってpoly(ADP)ribosyl化を受けることによって細胞内での局在が変化することを見いだした。3)悪性グリオーマは脳組織中を浸潤する能力が高く、その予後が不良である大きな要因となっている。ヒアルロン酸は脳実質細胞外マトリクスの主成分であることから、その結合受容体であるCD44分子はグリオーマ細胞の脳内での運動及び浸潤に関与していると考えられる。悪性グリオーマ細胞株において、CD44が細胞外ドメインで切断を受けていることを見いだした。この切断は膜型のメタロプロテアーゼによって行なわれており、カルシウムイオンの細胞内流入やRhoファミリー蛋白質活性に依存して調節されていることが分かった。また、この切断を阻害することによってヒアルロン酸細胞外マトリクス上のグリオーマ細胞の運動性を阻害することができた。

The most difficult diseases to treat are those that threaten the patient's life, and those that are not. The purpose of this study is to clarify the biological characteristics of various cancer suppressor genes and their causes of tumor formation in the nervous system. The results of this period are as follows:1) The development process of sexual differentiation is characterized by high frequency, abnormal recognition, 6 chromosome long wrist 6q25 domain, existence of h-warts, and the production of cell division control. 2)Neurovascular disease type 2 (NF2) is characterized by multiple benign lesions in the skull and by inherited diseases. The reason for this is that the protein merlin binds to the intracellular poly-ADP ribose polymerase(PARP), and PARP binds to poly(ADP)ribosyl. 3) The ability to infiltrate into tissues is high, and the reasons for this are important. The main component of the extracellular matrix of the CD44 molecule is related to the movement and infiltration of the extracellular matrix. The cell line CD44 is isolated from the cell line CD44. This is the first time that we have ever seen such a phenomenon. This is the first time that a cell has been cut off from a cell.

项目成果

Kuwahara,H. et al.: "A novel NE-dlg/SAP102-associated protein, P51-nedasin, related to the amidohydrolase superfamily, interferes with the association between NE-dlg/SAP102 and NMDA receptor."J. Biol. Chem.. 274. 32204-32214 (1999)

桑原，H.

Kimura,Y.et al.: "The involvment of calpain-dependent proteolysis of the turnor suppressor NF2(merlin)in schwannomas and meningiomas." Nature Medicine. 4. 915-922 (1998)

Kimura,Y.et al.：“神经鞘瘤和脑膜瘤中转动抑制因子 NF2（merlin）的钙蛋白酶依赖性蛋白水解的参与。”

Ito,K. et al.: "Calcium influx triggers the sequential proteolysis of extracellular and cytoplasmic domains of E-cadherin, leading to loss of β-catenin from cell-cell contacts."Oncogene. 18. 7080-7090 (1999)

Ito, K. 等人：“钙流入触发 E-钙粘蛋白的细胞外和细胞质结构域的连续蛋白水解，导致细胞-细胞接触中 β-连环蛋白的损失。”Oncogene。18. 7080-7090 (1999)

Okamoto,I.et al.: "CD44 cleavage induced by a membrane-associated metalloprotease plays a critical role in tumor cell migration"Oncogene. 18. 1435-1446 (1998)

Okamoto,I.et al.：“膜相关金属蛋白酶诱导的 CD44 裂解在肿瘤细胞迁移中起着关键作用”Oncogene。

Okamoto,I.et al.: "CD44 cleavage induced by a membrane-associated metalloprotease plays a critical role in tumor cell migration." Oncogene. 18. 1435-1446 (1999)

Okamoto,I.et al.：“膜相关金属蛋白酶诱导的 CD44 裂解在肿瘤细胞迁移中发挥着关键作用。”