Mutationen mitochondrialer und nukleärer apoptoseassoziierter Gene als Ursache der Chemoresistenz akuter lymphatischer Leukämien im Kindesalter

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Die Mehrzahl der Kinder mit chemoresistenter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) können nicht geheilt werden. Chemotherapie wird über Apoptose vermittelt wobei Mitochondrien eine wesentliche Rolle spielen. Ein wichtiger Teil der Atmungskettenproteine wird durch mitochondriale DNS kodiert. Zur Chemoresistenz führende mitochondriale Mutationen sind in Zellinien beschrieben worden. Wir postulieren daher, daß Chemoresistenz in Patienten durch Veränderungen nicht nur in nukleären sondern auch in mitochondrialen Apoptosegenen bestimmt wird. Deswegen werden wir das gesamte mitochondriale Genom leukämischer Blasten amplifizieren und sequenzieren. Zusätzlich werden wir im nukleären Genom durch comparative genomic hybridization (CGH) nach Veränderungen bei chemoresistenter ALL suchen. Kandidatengene werden jene sein, die eine Funktion im Rahmen der Apoptose haben können und in chemoresistenten, nicht jedoch in chemosensitiven Blasten bei mehreren Patienten in gleicher Weise verändert sind. Die am wichtigsten erscheinenden Kandidatengene werden wir auf der Ebene des Gens (Sequenz), der Expression (mRNA und Protein) und der zellulären Funktion (Apoptose- und Chemosensitivität) untersuchen. Die Ergebnisse könnten eine rationale Grundlage für eine alternative Therapie der chemoresistenten ALL im Kindesalter ermöglichen.