Funktionelle Charakterisierung der Bedeutung von Mutationen im Omi/HtrA2 im Rahmen gestörter mitochondrialer Funktion und Dynamik bei der Parkinson Krankheit

帕金森病线粒体功能和动力学受损背景下 Omi/HtrA2 突变重要性的功能表征

• 批准号: 30636304
• 负责人: Professor Dr. Rejko Krüger
• 金额: --
• 依托单位: Transversal Translational Medicine (TTM) Initiative
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/30636304?language=en
• 关键词: Funktionelle; Charakterisierung; der; Bedeutung; von

Aktuelle Konzepte zur Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit beinhalten die Aggregation von fehlgefalteten Proteinen und mitochondriale Dysfunktion. Omi/HtrA2 ist ein mitochondriales Protein mit Chaperon-ähnlicher Funktion. Kürzlich wurden Omi/HtrA2- knockout Mäuse beschrieben, die Neurodegeneration und einen Parkinson-ähnlichen Phänotyp aufweisen. Wir haben durch Mutationsanalyse bei deutschen Parkinson-Patienten die weltweit ersten Mutationen im Omi/HtrA2 Gen gefunden. Eine G399S Mutation die nur bei Betroffenen identifiziert wurde, sowie ein neuer Aminosäuren-Polymorphismus (A141S), der signifikant häufiger bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollen auftritt (p<0.05). Beide Aminosäurenaustausche führen zu einer reduzierten Protease-Aktivität des Omi/HtrA2 Proteins in vitro, die mit Störung der Mitochondrien-Funktion und -Morphologie verbunden ist. Zellen die mutiertes Omi/HtrA2 exprimieren sind anfälliger für zellulären Stress als Zellen die physiologisches Omi/HtrA2 exprimieren. Ziel des beantragten Projektes ist die detaillierte funktionelle Charakterisierung dieser neuen Mutationen im Omi/HtrA2 Gen bezüglich Mitochondrienfunktion, Chaperonfunktion und differentieller Protein-Interaktion zur Aufklärung ihrer Bedeutung im Rahmen molekularer Mechanismen der Neurodegeneration.

帕金森病患者的神经退行性变可通过蛋白质聚集和神经功能障碍来实现。Omi/HtrA 2是一种具有伴侣功能的蛋白质。Kürzlich wurden Omi/HtrA2- knockout Mäuse beschrieben，die Neurodegeneration und einen Parkinson-ähnlichen Phänotype aufweisen.我们通过对德国帕金森病患者的突变分析发现了Omi/HtrA 2基因的突变。G399 S突变是一种新的氨基酸多态性（A141 S），在正常对照中对帕金森病患者有显著的提高作用（p<0.05）。Beide Aminosäurenaustausche führen zu einer reduzierten Protease-Aktivität des Omi/HtrA2 Proteins in vitro，die mit Störung der Mitochondrien-Funktion und -Morphologie verbunden ist. Zellen die multiertes Omi/HtrA2 explosieren sind anfäliger für zellulären Stress als Zellen die physiologisches Omi/HtrA2 explosieren.这些研究项目详细描述了Omi/HtrA 2基因新突变的功能特点，包括线粒体功能、伴侣功能和差异蛋白相互作用，以促进神经退行性变的分子机制。