細胞間接着蛋白E-カドヘリン分解制御による腫瘍細胞浸潤性の変化

通过控制细胞间粘附蛋白E-钙粘蛋白的降解改变肿瘤细胞侵袭力

• 批准号: 10877041
• 负责人: 佐谷 秀行
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877041/
• 关键词: E-カドヘリン; CD44; メタロプロテアーゼ; β-カテニン; カルシウム; 細胞外ドメイン; 浸潤; カルシウムイオノフォア

膵癌、グリオーマ、メラノーマなどの悪性腫瘍の予後は、診断及び治療技術の向上にもかかわらず依然として向上せず、その主たる原因は細胞の増殖能のみならず強い浸潤能あるいは転移能にあると考えられる。つまり浸潤能を正確に規定できる因子を見いだすことができれば、予後判定や治療方針決定のためのマーカーとしてばかりでなく、治療の標的として用いることが可能となる。細胞膜上に発現されている接着分子は細胞の浸潤能や転移能と密接に関連することが知られている。私達はヒアルロン酸結合型細胞接着分子であるCD44が、細胞膜貫通部の直上の細胞外ドメイン(ストーク部)で切断され、この切断が未知のメタロプロテアーゼによって行われていることを見いだした。この所見から、細胞間接着を司るE-カドヘリンにも同様の切断が生じているという仮説を立て、本研究を行った。まず私達は、E-カドヘリンが、CD44同様に細胞膜貫通部の直上の細胞外ドメイン(ストーク部)で切断されることを確認し、この切断が膜型のメタロプロテアーゼによって行われていることを見いだした。そして、この切断はカルシウムイオノフォアの刺激によって増強することがわかった。また、切断後、細胞内ドメインは速やかに分解をうけ、それによって細胞内ドメインに結合して存在するβ-カテニンは、細胞膜直下から細胞質内へ移動する所見が見られた。つまり、E-カドヘリンの切断はβ-カテニンの細胞膜からの遊離を引き起こし、細胞間接着が解除されたときに増殖が再開する機構に寄与している可能性が考えられる。

Cui carcinoma, グ リ オ ー マ, メ ラ ノ ー マ な ど の 悪 sex is swollen sores の to は, diagnosis and treatment び technology after の upward に も か か わ ら ず still と し て upward せ ず, そ の main た る reason は cells の rights can yield の み な ら ず strong い infiltration can あ る い は planning can move に あ る と exam え ら れ る. つ ま り can infiltrate を に rules right で き る factors を see い だ す こ と が で き れ ば after, to judge や treatment policy decision の た め の マ ー カ ー と し て ば か り で な く, treatment の mark と し て in い る こ と が may と な る. Membrane に 発 now さ れ て い る can then molecular の は cell infiltrate や planning can move と contact に masato even す る こ と が know ら れ て い る. Private da は ヒ ア ル ロ ン acid combination type of cell and molecular で あ る CD44 が, cell membrane penetration の straight on の extracellular ド メ イ ン (ス ト ー ク) で cut さ れ, こ の cut が unknown の メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ に よ っ て line わ れ て い る こ と を see い だ し た. Seen こ の か ら, cells indirect を department る E - カ ド ヘ リ ン に も with others の cut が raw じ て い る と い う 仮 said を て, this research line を っ た. ま ず private は, E - カ ド ヘ リ ン が, CD44 with others に on cell membrane penetration of の straight の extracellular ド メ イ ン (ス ト ー ク) で cut さ れ る こ と を confirm し, こ の cut が membrane type の メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ に よ っ て line わ れ て い る こ と を see い だ し た. そ し て, こ の cut は カ ル シ ウ ム イ オ ノ フ ォ ア の stimulus に よ っ て raised strong す る こ と が わ か っ た. ま た, after cutting, intracellular ド メ イ ン は speed や か に decomposition を う け, そ れ に よ っ て in cells ド メ イ ン に combining し て exist す る beta カ テ ニ ン は, cell membrane by か ら cytoplasm へ mobile す が る see see ら れ た. つ ま り, E - カ ド ヘ リ ン の cut は beta カ テ ニ ン の membrane か ら の lead free を き up こ し, cells indirect が remove さ れ た と き に raised colonization が to open す る institutions に send し て い る possibility が exam え ら れ る.

项目成果

Koga,H.et al.: "Impairment of adhesion by expression of the mutant neurofibromatosis type 2 (NF2) genes which lack exons in the ERM-homology domain." Oncogene. 17. 801-810 (1998)

Koga,H.等人：“2 型神经纤维瘤病 (NF2) 突变基因的表达导致粘附力受损，该基因在 ERM 同源域中缺乏外显子。”

Masuko,N.et al.: "Interaction of NE-dlg/SAP102,a neuronal and endocrine tissue-specific MAGUK protein,with calmodulin and PSD-95/SAP90" J.Biol.Chem.(印刷中). (1999)

Masuko, N. 等人：“NE-dlg/SAP102（一种神经元和内分泌组织特异性 MAGUK 蛋白）与钙调蛋白和 PSD-95/SAP90 的相互作用”J. Biol。

Okamoto,I.et al.: "CD44 cleavage induced by a membrane-associated metalloprotease plays a critical role in tumor cell migration." Oncogene. 18. 1435-1446 (1999)

Okamoto,I.et al.：“膜相关金属蛋白酶诱导的 CD44 裂解在肿瘤细胞迁移中发挥着关键作用。”

Kimura,Y.et al.: "The involvement of calpain-dependent proteolysis of the tumor suppressor NF2 (merlin) in schwannomas and meningiomas." Nature Medicine. 4. 915-922 (1998)

Kimura,Y.等人：“神经鞘瘤和脑膜瘤中肿瘤抑制因子 NF2 (merlin) 的钙蛋白酶依赖性蛋白水解作用。”

Koga,H.et al.: "A human homolog of Drosophila lethal (3) malignant brain tumor (1(3)mbt) pro-tein associates with condensed mitotic chromosomes." Oncogene. (印刷中). (1999)

Koga, H. 等人：“果蝇致死 (3) 恶性脑肿瘤 (1(3)mbt) 蛋白的人类同源物与浓缩的有丝分裂染色体相关（正在出版）。”