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パーキンソン病におけるミトコンドリアDNA障害とhMTH1発現誘導

帕金森病中线粒体 DNA 损伤和 hMTH1 表达诱导

基本信息

批准号：
11146215
负责人：
康東天
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11146215/
关键词：
ミトコンンドリアDNA hMTH1 酸化障害 MPP+DNA複製 DNA修復パーキンソン病

项目摘要

(1)MPP+のミトコンドリアDNA複製阻害機構パーキンソン病惹起物質であるMPP+がミトコンドリアDNA複製を選択的に阻害することを見いだし報告してきたが、この間その複製阻害におけるMPP+の標的がミトコンドリアDNA複製中間体であるD-loopであることを見いだした。つまり、MPP+はミトコンドリアDNA複製DNAポリメラーゼであるDNAポリメラーゼγにはまったく阻害効果を示すことなく、複製新生鎖の量をin vivo, in organelloで強く減少させることから、MPP+はDNA合成を阻害するのではなく、複製中間体を不安定化させることが示唆された。実際、単離したミトコンドリアDNA複製中間体であるD-loopから複製新生鎖を直接遊離させる活性がMPP+に存在した。このことは、MPP+は蛋白質因子を介さず直接D-loopと反応しその構造を不安定化させることで複製を阻害することを示唆しており、ミトコンドリア病でしばしば見られるミトコンドリアDNA枯渇の機構に対して、全く新しい概念を導入するものである。(2)ミトコンドリアDNAの酸化障害とhMTH1パーキンソン病患者においてはミトコンンドリア機能低下、ミトコンドリアDNA障害、酸化ストレスの存在が指摘されていた。申請者らはDNA酸化障害を予防する8-oxo-dGTPase(hMTH1)が、実際にパーキンソン病患者の黒質細胞において発現増強していることを抗hMTH1抗体を用いた免疫染色で確かめ、初めてミトコンドリアDNA酸化障害予防修復酵素によるに生体の防御的反応の存在を示した。また、MutY蛋白質とligation-mediated PCRを組み合わせたミトコンドリアDNA障害検出系を作製した。

(1)MPP+ is the target of DNA replication inhibitors, which is the D-loop of DNA replication intermediates. DNA replication is inhibited in vivo, in organello, by MPP+, which reduces DNA replication and inhibits DNA synthesis. In fact, DNA replication intermediates are isolated from D-loop DNA replication intermediates, and MPP+ activity exists. This is the case with MPP+ protein factors that mediate direct D-loop, reverse transcription, and replication inhibition. (2)The presence of acid damage to DNA and hMTH1 in patients with chronic diseases is blamed for poor DNA function, acid damage, and the presence of acid damage. The applicant has demonstrated the presence of 8-oxo-dGTase (hMTH1), an enzyme that protects against DNA acidification, and in fact increases the presence of protein in black cells of patients with chronic disease. Immunostaining with anti-hMTH1 antibodies has confirmed the presence of anti-DNA enzymes that protect against DNA acidification. MutY protein ligation-mediated PCR was used to detect DNA damage.