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GRP'78/BiPのD-アスパラギン酸エンドペプチダーゼ活性とアルツハイマー病〜アミロイドβ蛋白質の分解におけるその役割について〜

GRP78/BiP 的 D-天冬氨酸内肽酶活性与阿尔茨海默病 - 其在淀粉样蛋白-β 蛋白降解中的作用 -

基本信息

批准号：
11153224
负责人：
木野内忠稔
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内において特異的な蛋白質代謝機構が存在することは、アルツハイマー病(AD)だけでなく、プリオン病、ポリグルタミン病などの研究から明らかになっている。なぜなら、これらの疾病の原因蛋白質は、広く全身に発現していながら、分解されずに病的に蓄積するのは脳・神経系に限られており、脳内における蛋白質代謝機構の失調が、これらの疾病の一因になっていると考えられるからである。一方、ADにおいて老人斑の主成分であるアミロイドβ蛋白質は、加齢と共にD-アスパラギン酸(D-Asp)を含むタイプが蓄積することが明らかになり、病態との関連が指摘されてきた。しかし一方で、AD患者の脳では、遊離のD-Aspは健常脳に比較し、減少していることも報告されている。従って、研究代表者は、D-Aspを含むペプチドを分解する酵素、即ち、D-aspartyl endopeptidase(以下DAEP)の存在を仮定し、ウサギ肝臓からDAEPの精製を行った。その結果、今年度になってミトコンドリア膜画分から、DAEPの精製に成功し、精製したDAEPを用いてその酵素的性質を調査した。DAEPは、脳、肝臓、腎臓などで比活性が高く、D-Asp含有蛋白質にのみ特異性を示すことが明らかになった。さらにDAEPは、分子シャペロンの一種、glucose regulated protein78(GRP78)と相互作用することも確認している。特に興味深いのは、DAEPの分子量が70万であることと、ラクタシスチンによってその活性が阻害されることである。これらの性質は、20Sプロテアソームと一致するものであるが、細胞内の局在が異なることや、基質特異性の違いなど、性質上の相違点も多い。従って、一次構造を比較するため、現在、二次元電気泳動によるDAEP構成成分の分離と、その一次配列の決定に取り組んでいる。

There is a specific protein metabolism mechanism in the body, Adenomata disease (AD) ) だけでなく, プリオン disease, ポリグルタミン disease などの research から明らかになっている.なぜなら, これらのCause protein of のは, 広くwhole body に発appears していながら, されずにdisease にcumulation するのは脳・神経 Systemにlimit られており, 脳内におけるprotein metabolism mechanism of disorder が, これらの Disease の一cause になっていると卡えられるからである. One party, the main ingredient of ADにおいてaging spotsのであるアミロイドβ proteinは, the addition of 齢と公にD-アスパラギンAcid(D-Asp)をcontaining むタイプが accumulates することが明らかになり, morbid とのrelated がpicks されてきた.しかし一方で、AD patient の脳では、Free のD-Asp はKen often 脳にComparison し、Reduced していることもreport されている.従って, research representative は, D-Aspをcontaining むペプチドを decomposing enzyme, namely ち, D-aspartyl Endopeptidase (hereinafter DAEP) does not exist and does not exist. As a result, this year's film drawing was divided into two parts, DAEP was refined successfully, and DAEP's refined enzyme was used to investigate the properties of the enzyme. DAEP has high specific activity in liver, liver and kidney, and D-Asp contains protein with high specificity and high specificity.さらにDAEPは, a kind of molecular シャペロンの, glucose regulated protein78 (GRP78) and interaction することもconfirmation している. The special taste is deep and the molecular weight of DAEP is 700,000. .これらの性は, 20S プロテアソームと consistent するものであるが, intracellular The reason is that it is different in nature, matrix-specific, and has many contradictions in properties.従って, primary structure を comparison するため, now, two-dimensional electrophoresis によるDAEP component のseparation と, そのprimary arrangement のdetermination んでいる.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

木野内忠稔: "βアミロイド蛋白質によるミトコンドリアからのチトクロムcの放出について"第22回日本分子生物学会プログラム・講演要旨集. 435 (1999)

Tadashi Kinouchi：“关于 β-淀粉样蛋白从线粒体释放细胞色素 c”，第 22 届日本分子生物学会计划和摘要 435 (1999)。

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发表时间：
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0
作者：
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猪木泰: "ガングリオシドによるミトコンドリアからのチトクロムcの放出"生化学. 71. 708 (1999)

Yasushi Inoki：“神经节苷脂从线粒体释放细胞色素 c”生物化学 71. 708 (1999)。

DOI：
发表时间：
期刊：
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0
作者：
通讯作者：

Hisashi Koike: "Thimet oligopeptidase cleaves the full-length Alzheimer amyloid precursor protein at an beta-secretase cleavage site in COS cells"J. BiolChem.. 126. 235-242 (1999)

Hisashi Koike：“Thimet 寡肽酶在 COS 细胞中的 β-分泌酶裂解位点裂解全长阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白”J.

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0
作者：
通讯作者：

木野内忠稔: "D-aspartyl endopeptidaseの探索とD-Asp含有アミロイドβ蛋白質の分解"生化学. 71. 993 (1999)

Tadashi Kinouchi：“寻找 D-天冬氨酰内肽酶和含 D-Asp 的淀粉样蛋白-β 蛋白的降解”生物化学 71. 993 (1999)。

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