GCおよびAT選択的な新規リガンドを基本とするDNA配列認識分子の創製

基于新型 GC 和 AT 选择性配体创建 DNA 序列识别分子

• 批准号: 11167261
• 负责人: 佐々木 茂貴
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11167261/
• 关键词: オリゴヌクレオチド; 遺伝子発現阻害; アンチセンス; アンチジーン; クロスリンク; 2-aminopurine誘導体; 機能性核酸

背景:合成オリゴヌクレオチドは生体内においてmRNAあるいは2本鎖DNAと複合体を形成することによって、特異的に遺伝子発現阻害を行うことが可能であり、アンチセンス、アンチジーン法として新時代の医薬品への発展が期待されている。高い阻害効率を実現するため、これらの複合体の安定化が必要であり、特に、機能性核酸を利用した核酸間を共有結合で固定化するクロスリンク反応の適用が検討されている。我々は、効率的かつ特異的な反応が、目的の標的部位でのみ活性化される分子の開発を目指し、標的核酸との複合体形成→活性化→クロスリンク反応と一連の反応がシンクロナイズして誘起される、新規機能性核酸誘導体の開発を目指している。結果:「シンクロナイゼーション活性化」の概念によって、安定な構造から2本鎖DNA形成によって活性化され、効率的かつ選択的なクロスリンク反応を実現する新規分子、2-amino-6-vinylpurine誘導体を開発した。特に、反応基としてフェニルスルフォキシド誘導体を用いるとき、約100%近いクロスリンク収率で、シチジン選択的および部位特異的に反応する優れた反応であることを報告した。さらにより安定な構造からより多段階の活性化を受ける分子構造を検索したところ、m-カルボキシル置換体が、ほぼフェニルスルフォキシド体に匹敵する効率を実現することを見いだした。m-カルボキシル置換フェニルスルフィド体を含むオリゴヌクレオチドは単独では極めて安定であり、相補鎖とのハイブリダイゼーションによってのみ、シンクロナイゼーション活性化を受けた。さらに、これまでの誘起反応性を持つ機能性核酸はシンクロナイゼーション活性化の過程も、クロスリンク過程も酸触媒が必要であったため、生体内での利用可能な分子の開発を目指し、「ダブル活性化」構造を持つ分子を設計した。その結果、pH7での効率的なクロスリンク反応を実現することができた。

Background: to synthesize the complex of mRNA in vivo and to form a complex of DNA in vivo to form a new generation of medical products in the market. With a high inhibition rate, it is necessary for the stabilization of the complex to be stabilized. The nucleic acid is used to combine the immobilized nucleic acid with the immobilized one. We are sensitive to the specific reaction, the target part of the target is to activate the target molecule, and the nucleic acid complex of the target is activated to form an active nucleic acid compound. in the first place, there is a negative response, and the new functional nucleic acid complex is used to activate the target. Results: the concept of anti-cancer, anti-inflammatory, anti-virus, anti-virus, anti-drug, anti-virus, anti-virus, anti-virus In this paper, we use the following information: the target, the anti-virus, the anti-report, the anti-report. Multi-segment activation is caused by the formation of multiple segments of the body, which is caused by the molecules of the molecule, the body, the body and the body. M-I know that I don't know what to do. I don't know. I don't know, I don't know. It is necessary to use the acid catalyst to activate the molecular device, and to use the possible molecules to open the target indicator and to activate the molecular device. The result of the experiment, the negative effect of the pH7 performance rate, shows that there are significant differences.

项目成果

S.Sasaki,T.Ehara,I.Sakata,Y.Fujino,N.Harada,J.Kimura,H.Nakamura,M.Maeda: "Development of Novel Telomerase Inhibitors Based on a Bisndole Unit,"Bioorg & Med.Chem Lett.,. (印刷中).

S.Sasaki、T.Ehara、I.Sakata、Y.Fujino、N.Harada、J.Kimura、H.Nakamura、M.Maeda：“基于 Bisndole 单元的新型端粒酶抑制剂的开发”Bioorg & Med.Chem莱特.,.（正在出版）。

Alam,Md.Rowshon,Maeda,Minoru,Sasaki,Shigeki: "DNA-Binding Peptides Searched from the Solid-Phase Combinatorial Library with the Use of the Magnetic Beads Attaching the Target Duplex DNA,"Bioorg & Med.Chem. 8. 465-473 (2000)

Alam，Md.Rowshon，Maeda，Minoru，Sasaki，Shigeki：“使用附着目标双链 DNA 的磁珠从固相组合文库中搜索 DNA 结合肽，”Bioorg

S.Sasaki,T.Kanda,N.Ishibashi,F.Yamamoto,T.Haradahira,T.Okauchi,J.Maeda,K.Suzuki,M.Maeda: "4,5,9,10-Tetrahydro-1,4-Ethanobenz [b] quinolizine as a Prodrug for Its Quninolizinium Cation as a Ligand to the Open State of the TCP-Binding Site of NMDA Receptors

S.佐佐木，T.Kanda，N.Ishibashi，F.Yamamoto，T.Haradahira，T.Okauchi，J.Maeda，K.Suzuki，M.Maeda：“4,5,9,10-四氢-1,4

Sasaki,Shigeki: "Active Oligonucleotides Incorporating Alkylating Agent as Potential Sequence-and Base Selective Modifier of Gene Expression."Eur.J.Phar.Sci.. (in press).

Sasaki，Shigeki：“结合烷基化剂的活性寡核苷酸作为基因表达的潜在序列和碱基选择性修饰剂。”Eur.J.Phar.Sci..（出版中）。

Nagatsugi,F.;Kawasaki,T.;Usui,D.;Maeda,M.,Sasaki,S.: "Highly Efficient and Selective Cross-Linking to Cytidine Based on the New Strategy for Auto-Activation within"J.Amer.Chem.Soc.. 121. 6753-6754 (1999)

Nagatsugi,F.；Kawasaki,T.；Usui,D.；Maeda,M.，Sasaki,S.：“基于自动激活新策略的胞苷高效选择性交联”J.Amer。