転写制御因子HESとその受容体Notchによる初期神経分化の制御機構

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ショウジョウバエにおけるヘリックス・ループ・ヘリックス型転写制御因子haily及びEnhancer of splitのラット・マウスにおける相同因子HES-1の神経分化における役割を解析した。平成11年度に行った研究によって下記のことが明らかになった。1.HES-1は、ラット・マウス胎児の未分化な神経・筋を含む組織で高レベルに発現するが、胎児における発現を経時的に調べたところ、分化の進行に伴ってその発現レベルが低下する。2.レトロウイルスを用いて、マウス胎児中枢神経系の神経前駆細胞にHES-1を強制発現させたところ、ニューロンヘの分化が完全に抑制された。3.標的遺伝子組み替え(ジーンターゲッティング)によってHES-1欠損マウスを作成したところ、その胎児脳組織で神経細胞のマーカーであるMash1等の発現の増加がみられ、神経分化が異常に早く起こることが観察された。また、このマウスは神経管不全を起こし、無脳症を呈して胎生中期までに子宮内で死亡した。また、このマウス胎児から網膜を回収して器官培養を行ったところ、早期神経分化および網膜層構造の形成異常が観察された。4.in vitroにおけるマウスHES-1遺伝子のプロモーター解析を行った結果、HES-1の発現はHES-1自身によって抑制されること(負の自己制御)が明らかになった。以上の結果から、転写因子HES-1は、哺乳類胎児における神経細胞の分化を負に制御している(抑制的に働く)ことが示された。