転写制御因子HESの哺乳類形態形成における機能の解析

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HES-1は、神経分化に関与するショウジョウバエhairyに構造的に類似した哺乳類のhelix-loop-helix型転写制御因子である。この因子は、未分化な神経・筋等の組織で高レベルに発現しているが、分化と共にその発現量は低下する。また、in vilroの実験で、HES-1は負の転写制御因子であり、MyoDによる筋分化を抑制ることがわかった(笹井ら、1992)。更に、in vivoでHES-1を持続的に発現する複製欠損レトロウイルスを神経前駆細胞に感染させたところ、このウイルスに感染した神経前駆細胞は、ほとんどが脳室周囲層にとどまっており、突起の伸長も認められず、正常な神経分化像を示さなかった。(石橋ら、1994)。以上のことから、HES-1はin vivoで神経分化を抑成することが示唆されたが、神経分化におけるHES-1の役割を更に詳しく調べるため、ジーンターゲッティング法によりHES-1欠損マウスを作成し、以下の結果を得た。ヘテロ欠損マウスでは、生後10ヵ月に至るまで外見上明らかな異常が認められない。ヘテロ欠損マウスの交配により得られた産仔には、生後2-3週でホモ欠損マウスは生存していなかった。胎生9.5-12.5日の胎児を調べたところ、ホモ欠損マウスが存在し、外脳症を示した。これは胎生9.0日に起こる前神経管孔の閉鎖不全によると考えられる。これらのマウスにおいて、脊髄や他の臓器・組織に明らかな異常はなかった。ホモ欠損マウスは、出生直後には無脳仔として観察され、親マウスによって食殺されると考えられる。HES-1の欠損が前神経管孔閉鎖不全に至る機構は未だ不明であるが、神経分化が早まっていることを示唆する所見が得られつつあるので、今後、神経分化のマーカーとなる分子の発現状態を詳細に解析する計画である。