Untersuchung der SH2-Phosphotyrosinpeptid-Wechselwirkung und der Assoziation membranständiger a-Helices aus Signalübertragungsproteinen durch Computersimulation

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Die Assoziation von Proteinen zu oligomeren Komplexen spielt eine große Rolle bei der Übertragung von Signalen von der Zelloberfläche bis zum Zellkern. Die Bindung von Liganden und chemische Modifikation der Poteine können die Assoziation und Oligomerisierung beeinflussen. Ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden molekularen Wechselwirkungen ist wichtig für ein Verständnis des Mechanismus der Signalübertragung. Computersimulationen auf der Basis eines Kraftfelds sollen benutzt werden, um die Bindung von Phosphotyrosinpeptiden (PTP) an SH2-Domänen und die Assoziation von membranständigen a-Helices auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Beides sind wichtige Modellsysteme für Wechselwirkungen von Signalübertragungsproteinen und Bildung multifunktioneller Proteinkomplexe. Es soll versucht werden, Bindungsaffinität und -spezifität der SH2-PTP-Wechselwirkung im Rahmen eines Kontinuummodells für die wäßrige Umgebung zu charakterisieren. Im Mittelpunkt steht dabei, herauszufinden, welche energetischen Beiträge bestimmte Aminosäureseitenketten und die Proteinhauptkette zur Bindung machen und welche Rolle die Konformationsflexibilität des Proteins und der Liganden spielt. Zur Überprüfung der Modellrechnungen sollen in Zusammenarbeit mit experimentell arbeitenden Gruppen (AG F. Böhmer und AG K.H. Friedrich, beide FSU Jena) Vorhersagen zur Peptid-SH2-Affinität und -Spezifität getestet werden. In Zusammenarbeit mit der AG von Dr. A. Ulrich (FSU Jena) sollen atomar aufgelöste Modelle für die Assoziation von membranständigen a-Helices des Papillomavirus-E5-Onkoproteins und für den Komplex dieser Helices mit Membrandomänen des PDGF(platelet derived growth factor)-Rezeptors entwickelt werden. In die Modellierung sollen neben sterischen Wechselwirkungen die NMR-spektroskopischen Daten der AG Ulrich sowie Mutagenesedaten einfließen.